Transfuze krevních destiček k léčbě patentovaného duktus arteriosus u trombocytopenických předčasně narozených novorozenců

Studijní pozadí:

Předčasně narozené děti jsou jedinečnou skupinou pacientů na jednotce intenzivní péče o novorozence. Patent ductus arteriosus (PDA) je častou komplikací související s gestačním věkem předčasného porodu. U kojenců narozených v méně než 32. týdnu těhotenství byla frekvence PDA hlášena od 50 % do 80 %. Fyziologický uzávěr ductus arteriosus nastává v prvních 3 dnech po porodu. Přetrvávání PDA po prvních postnatálních dnech života je však často spojeno s četnými závažnými komplikacemi, převážně u nezralých kojenců. V současnosti se má za to, že uzávěr ductus arteriosus (DA) zahrnuje dvoukrokový proces. První, „provizorní“ uzávěr je proveden kontrakcí buněk hladkého svalstva a konstrikcí ductus arteriosus (DA). Následně proliferace buněk v bývalém lumenu DA vede k anatomické remodelaci DA a umožňuje trvalé uzavření. V poslední době se výzkum zaměřil na souvislost mezi absolutním počtem krevních destiček a uzávěrem ductus arteriosus. Pro totéž byly provedeny různé prospektivní a retrospektivní studie. V roce 2015 systematický přehled a metaanalýza Soriny et al prokázaly významnou pozitivní souvislost mezi PDA a trombocytopenií. Vyšetřovatelé proto naplánovali randomizovanou kontrolovanou studii s cílem zjistit účinek transfuze krevních destiček na míru uzavření ductus arteriosus.

Výzkumná otázka:

Dosahují liberální kritéria pro transfuzi krevních destiček u trombocytopenických předčasně narozených novorozenců (<35 týdnů gestace) s hemodynamicky významnou PDA projevující se během prvních 14 dnů života dříve než standardní restriktivní kritéria pro transfuzi krevních destiček?

Cíle:

Primární cíl: Zjistit, zda liberální kritéria transfuze krevních destiček dosahují dřívější rychlosti uzavření PDA během 120 hodin ve srovnání se standardními kritérii restriktivní transfuze krevních destiček u trombocytopenických předčasně narozených novorozenců (<35 týdnů gestace) s hemodynamicky významnou PDA projevující se během prvních 14 dnů života.

Sekundární cíle:

1. Stanovit časové období mezi transfuzí krevních destiček a uzavřením PDA.

2. Pro srovnání mezi 2 skupinami:

   1. Podíl, u kterého je PDA otevřeno 24 hodin po poslední dávce léku
   2. Podíl, u kterého je PDA echokardiograficky hemodynamicky významný 24 hodin po poslední dávce medikace
   3. Podíl, u kterého je PDA echokardiograficky hemodynamicky významný 120 hodin po randomizaci
   4. Kumulativní objem koncentrátu krevních destiček přijatý do 120 hodin po randomizaci
   5. Jakýkoli druh klinického krvácení do 120 hodin po randomizaci
   6. Nové intraventrikulární krvácení (IVH) jakéhokoli stupně do 120 hodin po randomizaci
   7. Nový nástup IVH stupně 3,4 během 120 hodin po randomizaci
   8. Mortalita do 120 hodin po randomizaci
   9. Úmrtnost kdykoliv během pobytu v nemocnici
   10. Délka pobytu v nemocnici
   11. Míra opětovného otevření PDA, která byla původně uzavřena do 120 hodin od randomizace

Studovat design:

Půjde o randomizovanou, otevřenou, kontrolovanou studii.

Místo studia Novorozenecká jednotka oddělení pediatrie Postgraduální institut lékařského vzdělávání a výzkumu (PGIMER), Chandigarh, Indie

Období studia:

• Nábor subjektů a sběr dat: leden 2016 až prosinec 2016 (12 měsíců)
• Analýza dat: leden 2017 až březen 2017 (3 měsíce)
• Psaní disertační práce: duben 2017 až červen 2017 (3 měsíce)

Kritéria screeningu (musí být splněna všechna):

Vyšetřovatelé provedou screening všech vrozených a vrozených novorozenců (přijatých na novorozeneckou jednotku intenzivní péče (NICU) nebo novorozenecké jesličky (NNN) pro následující:

1. Gestační věk až 346/7 týdnů
2. PDA byla poprvé detekována v době kratší než 14 dní postnatálního věku

Kojenci, kteří splňují kritéria screeningu, podstoupí echokardiogram provedený 1. zkoušejícím a počet krevních destiček a budou zařazeni, pokud splní všechna níže uvedená kritéria pro zařazení.

Postup stanovení počtu krevních destiček:

Vyšetřovatelé odeberou 0,5 ml krve do nádobky na kyselinu ethylendiamintetraoctovou (EDTA) a okamžitě ji pošlou k analýze do pohotovostní laboratoře, pokoj č. 24 v Advanced Trauma Center PGIMER Chandigarh. Technik změří počet krevních destiček pomocí automatizovaného odebírání krevních buněk (Sysmex KX-21 Coulter) umístěného v této laboratoři. Jeden ze spoluřešitelů (N.V.) zajistí, aby zařízení pro měření počtu krevních destiček bylo pro subjekty zařazené do studie k dispozici 24 hodin denně v době obratu asi 2 hodin, a také zajistí kontrolu kvality postupu.

Postup echokardiografie:

První vyšetřovatel (JK) provede echokardiogram na přenosném ultrazvukovém přístroji SonoSite MicroMaxx. Novorozenci s extrémně nízkým narozením (ELBW) budou vyšetřeni během prvních 48 hodin podle zásad jednotky a zbytek podstoupí echokardiografii pouze v případě klinických příznaků PDA. Před provedením echokardiogramu první zkoušející použije jako identifikátor pacienta jedinečný, náhodný kód vygenerovaný webem. První vyšetřovatel okamžitě pořídí zálohu každého echokardiogramu na externí pevný disk a videosoubory budou pojmenovány stejným náhodným kódem vygenerovaným webem. Jeden ze spoluřešitelů (VS nebo SS) zkontroluje kódově očíslované echokardiogramy. VS a SS budou maskovány na identitu a klinické detaily pacientů. Klíč ke kódovým číslům bude udržovat JK a Sourabh Dutta (SD). Za zlatý standard bude považována echokardiografická diagnostika PDA pomocí VS nebo SS.

Pro každý echokardiogram budou zaznamenány následující informace:

1. Zda je ductus arteriosus průchodný nebo uzavřený.
2. Je-li zřetelný, průměr transduktu, duktální rychlost, antegrádní diastolický průtok levé PA, poměr levé síně/aorty (LA/Ao), E/A, izovolumická relaxační doba (IVRT), nepřítomný nebo obrácený diastolický vzorec průtoku krve v sestupné hrudní aortě .

Informace o pacientovi a informovaný souhlas:

1. zkoušející (J.K.) osloví rodiče subjektů, které splňují výše uvedená kritéria způsobilosti pro případné zařazení do studie. První zkoušející jim poskytne podrobný informační list a také slovně vysvětlí studii. První zkoušející zapíše novorozence až po obdržení písemného informovaného souhlasu od jednoho z rodičů.

Základní data:

Vyšetřovatelé zaznamenají základní údaje o matkách a novorozencích.

Lékařské ošetření PDA:

Protože všechny subjekty zařazené do studie budou mít hemodynamicky významnou PDA, budou všichni lékařsky léčeni. Podrobnosti jsou uvedeny pod nadpisem intervence.

Některé subjekty mohou být přijaty do další probíhající RCT během prvních měsíců této studie. Druhá RCT srovnává paracetamol a ibuprofen zaslepeným způsobem mezi subjekty s hemodynamicky významnou PDA pro uzavření PDA. U takových subjektů bude dodržován zkušební lékový režim. Indexové hodnocení nebude ovlivněno tím, že bude spolurekrutován v jiné probíhající RCT. Pokud konkrétní dávku léku nelze podat z důvodu kontraindikace (nežádoucí účinek nebo nepříznivý klinický stav), která se objeví v průběhu léčby, bude tato dávka odložena, dokud nebude bezpečné dávku podat. Délka lékařského ošetření bude brána jako celková doba včetně odložené dávky/dávek.

Randomizace:

Vyšetřovatelé rozdělí pacienty podle stratifikovaného, ​​blokově randomizovaného designu. Výzkumníci rozdělí pacienty do následujících vrstev: a) počet krevních destiček < 50 000 na mikrolitr b) počet krevních destiček 50 000-100 000 na mikrolitr. Hlavní průvodce Sourabh Dutta (S.D.) vygeneruje randomizační sekvenci a vytvoří náhodně se měnící, permutované, sudé bloky pro každou vrstvu. Hlavní průvodce zatajuje velikosti bloků až do konce studie. Každá vrstva bude mít svou nezávislou randomizační sekvenci. Poté, co 1. vyšetřovatel identifikuje vrstvu, S.D. náhodně rozdělí subjekty do intervenční nebo kontrolní skupiny. Vyšetřovatelé zajistí utajení přidělení pomocí sériově očíslovaných neprůhledných zapečetěných obálek, na kterých bude papír s alokační skupinou.

Alokační skupiny:

Intervenční skupina: Vyšetřovatelé budou podávat transfuzi koncentrátů krevních destiček, aby udrželi počet krevních destiček nad 1 00 000 na mikrolitr (podrobnosti jsou uvedeny v části Arms and Intervention). .

Ve vrstvě, která má základní počet krevních destiček nižší než 50 000 na mikrolitr, je velmi malá šance, že počet krevních destiček stoupne na více než 100 000 na mikrolitr při jediné transfuzi koncentrátu krevních destiček. V této vrstvě budou transfundovány dva koncentráty krevních destiček zády k sobě (každý 20 ml/kg) bez provedení počtu krevních destiček mezi dvěma testovacími transfuzemi.

Ve vrstvě, která má základní počet krevních destiček od 50 000 do 100 000 na mikrolitr, bude počet krevních destiček proveden po jedné transfuzi.

V obou vrstvách bude počet krevních destiček opakován v časovém období 2 hodin po ukončení transfuze krevních destiček. Vyšetřovatelé se pokusí spojit tento počet krevních destiček s jiným odběrem krve pro klinické indikace, pokud to bude možné. Vyšetřovatelé se pokusí získat počet krevních destiček po transfuzi během 2 hodin. Pokud má subjekt počet krevních destiček nižší než 100 000 na mikrolitr, zkoušející zopakují transfuzi krevních destiček atd., přičemž maximální objem koncentrátů krevních destiček je 40 ml/kg/den za 24 hodin (definováno jako 8 AM do 8:00 následujícího dne). Jakmile dosáhnou hodnoty vyšší než 100 000 na mikrolitr, vyšetřovatelé dočasně zastaví transfuzi koncentrátů krevních destiček. Kromě počtu krevních destiček provedených po transfuzi vyšetřovatelé provedou také počty krevních destiček pro následující indikace:

(i) Klinické krvácení (ii) Rutinní počet krevních destiček jednou za každých 24 hodin, dokud se neuzavře PDA nebo není splněno kritérium 120 hodin po randomizaci.

Počet krevních destiček pro klinické krvácení a rutinní stanovení počtu krevních destiček se nebude opakovat v případě, že počet krevních destiček po transfuzi je již k dispozici během období 4 hodin před.

Kontrolní skupina: (podrobnosti jsou uvedeny v části Paže a intervence) V kontrolní skupině vyšetřovatelé provedou počty krevních destiček podle standardních postupů jednotky. Počet krevních destiček se bude opakovat vždy, když bude subjektu příště odebrán vzorek pro klinickou indikaci nebo déle s rutinními vzorky večer nebo ráno. Transfuze krevních destiček se bude opakovat, pokud počet krevních destiček klesne na méně než 20 000 na mikrolitr nebo pokud je splněno kterékoli z výše uvedených kritérií.

V obou skupinách budou koncentráty krevních destiček před transfuzí podány podle počtu krevních destiček. U dětí s počtem krevních destiček < 50 000, 50-75 000 a 75-1, 00, 00 na mikrolitr budou zkoušející podávat transfuzi @ 20, 15 a 10 ml/kg/transfuze až do maxima 40 ml/kg/den. Zkoušející podají injekci furosemidu 0,5 mg/kg jako pomalou IV injekci uprostřed transfuze, pokud ošetřující tým klinicky cítí, že u pacienta pravděpodobně dojde k městnavému srdečnímu selhání nebo plicnímu edému.

Cíle studie:

Subjekty budou ve studii sledovány až do prvního z nich

1. Odvolání souhlasu
2. Propuštění z nemocnice
3. Smrt