Переливание тромбоцитов для лечения открытого артериального протока у недоношенных новорожденных с тромбоцитопенией

История исследования:

Недоношенные дети представляют собой уникальную группу пациентов отделения интенсивной терапии новорожденных. Открытый артериальный проток (ОАП) является частым осложнением, связанным с гестационным возрастом преждевременных родов. У детей, рожденных на сроке менее 32 недель гестации, частота ОАП составляет от 50% до 80%. Физиологическое закрытие артериального протока происходит в первые 3 дня после рождения. Однако сохранение ОАП после первых дней жизни часто связано с множественными тяжелыми осложнениями, преимущественно у самых недоношенных детей. В настоящее время считается, что закрытие артериального протока (ОАП) включает двухэтапный процесс. Первое, «временное» закрытие достигается за счет сокращения гладкомышечных клеток и сужения артериального протока (DA). Впоследствии пролиферация клеток в бывшем просвете DA приводит к анатомическому ремоделированию DA и делает возможным постоянное закрытие. Недавно связь между абсолютным количеством тромбоцитов и закрытием артериального протока была в центре внимания исследований. Для этого были проведены различные проспективные и ретроспективные исследования. В 2015 году систематический обзор и метаанализ Sorina et al показали значительную положительную связь между ПДА и тромбоцитопенией. Поэтому исследователи запланировали рандомизированное контролируемое исследование для изучения влияния переливания тромбоцитов на скорость закрытия артериального протока.

Исследовать вопрос:

Достигают ли либеральные критерии переливания тромбоцитов более ранние показатели закрытия ОАП, чем стандартные рестриктивные критерии переливания тромбоцитов, среди недоношенных новорожденных с тромбоцитопенией (<35 недель гестации) с гемодинамически значимым ОАП в течение первых 14 дней жизни?

Цели:

Основная цель: определить, обеспечивают ли либеральные критерии переливания тромбоцитов более ранние показатели закрытия ОАП в течение 120 часов по сравнению со стандартными ограничительными критериями переливания тромбоцитов у недоношенных новорожденных с тромбоцитопенией (<35 недель гестации) с гемодинамически значимым ОАП в течение первых 14 дней жизни.

Второстепенные цели:

1. Определить период времени между трансфузией тромбоцитов и закрытием ОАП.

2. Для сравнения двух групп:

   1. Доля тех, у кого ОАП открыт через 24 часа после последней дозы курса лечения
   2. Доля, у которых ОАП является эхокардиографически гемодинамически значимым через 24 часа после последней дозы курса лечения
   3. Доля, у которых ОАП является эхокардиографически гемодинамически значимым через 120 часов после рандомизации
   4. Совокупный объем концентрата тромбоцитов, полученный в течение 120 часов после рандомизации
   5. Любой вид клинического кровотечения в течение 120 часов после рандомизации
   6. Новое начало внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) любой степени в течение 120 часов после рандомизации
   7. Новое начало ВЖК 3,4 степени в течение 120 часов после рандомизации
   8. Смертность в течение 120 часов после рандомизации
   9. Смертность в любое время пребывания в больнице
   10. Продолжительность пребывания в больнице
   11. Частота повторного открытия КПК, которые первоначально были закрыты в течение 120 часов после рандомизации

Дизайн исследования:

Это будет рандомизированное открытое контролируемое исследование.

Место учебы Отделение новорожденных отделения педиатрии Института последипломного медицинского образования и исследований (PGIMER), Чандигарх, Индия

Период обучения:

• Набор субъектов и сбор данных: с января 2016 г. по декабрь 2016 г. (12 месяцев)
• Анализ данных: январь 2017 г. – март 2017 г. (3 месяца)
• Написание диссертации: апрель 2017 г. – июнь 2017 г. (3 месяца)

Критерии отбора (все должны быть выполнены):

Исследователи будут проводить скрининг всех врожденных и внерожденных новорожденных (поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) или отделение для новорожденных (NNN) на предмет следующего:

1. Срок беременности до 346/7 недель
2. ОАП выявляется впервые в возрасте менее 14 дней постнатального возраста.

Младенцы, отвечающие критериям скрининга, должны пройти эхокардиографию, проводимую 1-м исследователем, и количество тромбоцитов, и будут включены, если они удовлетворяют всем следующим критериям включения, упомянутым ниже.

Процедура подсчета тромбоцитов:

Исследователи возьмут 0,5 мл крови в контейнер с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) и немедленно отправят его на анализ в лабораторию неотложной помощи № 24, расположенную в Advanced Trauma Center PGIMER Chandigarh. Техник измерит количество тромбоцитов с помощью автоматического сошника для клеток крови (Sysmex KX-21 Coulter), расположенного в этой лаборатории. Один из соисследователей (Н.В.) обеспечит круглосуточную доступность оборудования для подсчета тромбоцитов в течение примерно 2 часов для субъектов, включенных в исследование, а также обеспечит контроль качества процедуры.

Процедура эхокардиографии:

Первый исследователь (JK) выполнит эхокардиограмму на портативном ультразвуковом аппарате SonoSite MicroMaxx. Новорожденные с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ) будут проходить скрининг в первые 48 часов в соответствии с политикой отделения, а остальные будут подвергаться эхокардиографии только при наличии клинических признаков ОАП. Перед выполнением эхокардиограммы первый исследователь будет использовать уникальный случайный кодовый номер, сгенерированный веб-сайтом, в качестве идентификатора пациента. Первый исследователь немедленно сделает резервную копию каждой эхокардиограммы на внешнем жестком диске, а видеофайлы будут названы одним и тем же случайным кодовым номером, сгенерированным веб-сайтом. Один из соисследователей (VS или SS) рассмотрит эхокардиограммы с кодовыми номерами. VS и SS будут замаскированы под личность и клинические данные пациентов. Ключ к кодовым номерам будет поддерживаться JK и Sourabh Dutta (SD). Эхокардиографическая диагностика ОАП по ВС или СС будет считаться золотым стандартом.

Для каждой эхокардиограммы будет записана следующая информация:

1. Является ли артериальный проток открытым или закрытым.
2. Если он открыт, трансдуктальный диаметр, скорость протока, антеградный диастолический кровоток в левой легочной артерии, соотношение левое предсердие/аорта (LA/Ao), E/A, время изоволюмической релаксации (IVRT), отсутствие или реверсия диастолического кровотока в нисходящей грудной аорте .

Информация для пациентов и информированное согласие:

Первый исследователь (Дж.К.) свяжется с родителями субъектов, которые соответствуют вышеуказанным критериям приемлемости для возможного включения в исследование. Первый исследователь предоставит им подробный информационный лист, а также даст устное объяснение исследования. Первый исследователь будет регистрировать новорожденных только после получения письменного информированного согласия от одного из родителей.

Исходные данные:

Исследователи будут записывать исходные материнские и неонатальные данные.

Медикаментозное лечение ОАП:

Поскольку у всех субъектов, включенных в исследование, будет гемодинамически значимый ОАП, все они будут проходить лечение. Подробности приведены в разделе «Вмешательство».

Некоторые субъекты могут быть привлечены к участию в другом продолжающемся РКИ в течение первых месяцев этого испытания. Другое РКИ сравнивает парацетамол и ибупрофен слепым методом среди субъектов с гемодинамически значимым ОАП для закрытия ОАП. Для таких субъектов будет применяться пробный режим приема лекарств. На индексное испытание не повлияет участие в другом продолжающемся РКИ. Если конкретная доза лекарства не может быть введена из-за противопоказаний (неблагоприятного эффекта или неблагоприятного клинического состояния), возникающих в ходе лечения, эта доза будет отложена до тех пор, пока введение дозы не станет безопасным. Продолжительность лечения будет приниматься как общая продолжительность, включая отложенную дозу/с.

Рандомизация:

Исследователи будут распределять пациентов в соответствии со стратифицированным блочным рандомизированным планом. Исследователи разделят пациентов на следующие слои: а) количество тромбоцитов < 50 000 на микролитр б) количество тромбоцитов 50 000-100 000 на микролитр. Главный гид Сураб Датта (SD) будет генерировать последовательность рандомизации и создавать случайно меняющиеся, переставленные блоки с четными номерами для каждой страты. Главный гид скроет размеры блоков до конца исследования. Каждая страта будет иметь свою независимую последовательность рандомизации. После того, как 1-й исследователь идентифицирует страту, С.Д. будет случайным образом распределять субъектов в группу вмешательства или контрольную группу. Следователи обеспечивают сокрытие распределения, используя пронумерованные непрозрачные запечатанные конверты, на которых будет листок бумаги с указанием группы распределения.

Группы размещения:

Группа вмешательства: Исследователи будут переливать концентраты тромбоцитов для поддержания количества тромбоцитов выше 100 000 на микролитр (подробности приведены в разделе «Оружие и вмешательство»). Исследователи будут активно контролировать количество тромбоцитов в группе вмешательства, в зависимости от страты, к которой относится субъект. .

В страте с исходным количеством тромбоцитов менее 50 000 на микролитр очень мало шансов, что количество тромбоцитов возрастет до более чем 100 000 на микролитр при однократном переливании концентрата тромбоцитов. В этой страте будут перелиты два концентрата тромбоцитов (по 20 мл/кг каждый), не выполняя подсчет тромбоцитов между двумя тестовыми переливаниями.

В страте с исходным количеством тромбоцитов от 50 000 до 100 000 на микролитр подсчет тромбоцитов будет проводиться после однократного переливания.

В обеих стратах подсчет тромбоцитов будет повторяться через 2 часа после окончания переливания тромбоцитов. Исследователи попытаются объединить этот подсчет тромбоцитов с другим забором крови для клинических показаний, если это возможно. Исследователи попытаются получить количество тромбоцитов после переливания в течение 2 часов. Если у субъекта количество тромбоцитов менее 100 000 на микролитр, исследователи повторят переливание тромбоцитов и так далее, при условии, что максимальный объем концентратов тромбоцитов составляет 40 мл/кг/день в течение 24 часов (определяется как 8 до 8 утра следующего дня). Исследователи временно прекратят переливание концентратов тромбоцитов, как только исследователи получат значение выше 100 000 на микролитр. В дополнение к подсчету тромбоцитов, проводимому после переливания крови, исследователи также будут проводить подсчет тромбоцитов по следующим показаниям:

(i) Клинические кровотечения (ii) Рутинный подсчет тромбоцитов каждые 24 часа до закрытия ОАП или выполнения критерия 120 часов после рандомизации.

Подсчет тромбоцитов для клинического кровотечения и рутинный подсчет тромбоцитов не будет повторяться, если подсчет тромбоцитов после переливания уже доступен в течение периода окна за 4 часа до этого.

Контрольная группа: (подробности приведены в разделе «Оружие и вмешательство») В контрольной группе исследователи будут проводить подсчет тромбоцитов в соответствии со стандартной практикой отделения. Подсчет тромбоцитов будет повторяться всякий раз, когда у субъекта в следующий раз будут брать пробы по клиническим показаниям или дольше при обычных пробах вечером или утром. Переливание тромбоцитов будет повторено, если количество тромбоцитов упадет ниже 20 000 на микролитр или если будет соблюден любой из вышеперечисленных критериев.

В обеих группах концентраты тромбоцитов будут перелиты в соответствии с количеством тромбоцитов до переливания. Младенцам с количеством тромбоцитов < 50000, 50-75000 и 75-1,00,00 на микролитр исследователи будут переливать 20, 15 и 10 мл/кг/переливание соответственно до максимума 40 мл/кг/день. Исследователи будут вводить фуросемид в дозе 0,5 мг/кг в виде медленной внутривенной инъекции в середине трансфузии, если лечащая бригада клинически считает, что у пациента может развиться застойная сердечная недостаточность или отек легких.

Конечные точки исследования:

Субъекты будут наблюдаться в исследовании до самого раннего из

1. Отзыв согласия
2. Выписка из больницы
3. Смерть