Thrombozytentransfusion zur Behandlung des offenen Ductus Arteriosus bei thrombozytopenischen Frühgeborenen

Studienhintergrund:

Frühgeborene sind eine einzigartige Patientengruppe auf der Neugeborenen-Intensivstation. Der offene Ductus arteriosus (PDA) ist eine häufige Komplikation im Zusammenhang mit dem Gestationsalter bei Frühgeburten. Bei Säuglingen, die vor der 32. Schwangerschaftswoche geboren wurden, wurde eine PDA-Häufigkeit von 50 % bis 80 % berichtet. Der physiologische Verschluss des Ductus arteriosus erfolgt in den ersten 3 Tagen nach der Geburt. Die Persistenz eines PDA über die ersten postnatalen Lebenstage hinaus ist jedoch häufig mit mehreren schweren Komplikationen verbunden, vor allem bei den unreifsten Säuglingen. Derzeit wird angenommen, dass der Verschluss des Ductus arteriosus (DA) einen zweistufigen Prozess beinhaltet. Der erste, „provisorische“ Verschluss wird durch Kontraktion der glatten Muskelzellen und Verengung des Ductus arteriosus (DA) erreicht. Anschließend führt die Proliferation von Zellen innerhalb des ehemaligen DA-Lumens zu einer anatomischen Umgestaltung des DA und ermöglicht einen dauerhaften Verschluss. Kürzlich stand ein Zusammenhang zwischen der absoluten Thrombozytenzahl und dem Verschluss des Ductus arteriosus im Mittelpunkt der Forschung. Dazu wurden verschiedene prospektive und retrospektive Studien durchgeführt. Im Jahr 2015 zeigten eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Sorina et al. einen signifikanten positiven Zusammenhang zwischen PDA und Thrombozytopenie. Daher planten die Forscher eine randomisierte kontrollierte Studie, um die Wirkung der Thrombozytentransfusion auf die Verschlussraten des Ductus arteriosus zu untersuchen.

Fragestellung:

Erzielen liberale Thrombozytentransfusionskriterien frühere PDA-Verschlussraten als restriktive Thrombozytentransfusionskriterien bei thrombozytopenischen Frühgeborenen (< 35. Schwangerschaftswoche) mit hämodynamisch signifikantem PDA, das sich innerhalb der ersten 14 Lebenstage zeigt?

Ziele:

Primäres Ziel: Bestimmung, ob liberale Thrombozytentransfusionskriterien frühere PDA-Verschlussraten innerhalb von 120 Stunden im Vergleich zu restriktiven Standard-Thrombozytentransfusionskriterien bei thrombozytopenischen Frühgeborenen (< 35 Schwangerschaftswochen) mit hämodynamisch signifikantem PDA erreichen, die innerhalb der ersten 14 Lebenstage auftreten.

Sekundäre Ziele:

1. Bestimmung des Zeitraums zwischen Thrombozytentransfusion und Verschluss des PDA.

2. Zum Vergleich zwischen den 2 Gruppen:

   1. Anteil, bei dem PDA 24 Stunden nach der letzten Dosis der Medikamenteneinnahme offen ist
   2. Anteil, bei dem der PDA 24 Stunden nach der letzten Dosis der Medikation echokardiographisch hämodynamisch signifikant ist
   3. Anteil, bei dem der PDA 120 Stunden nach der Randomisierung echokardiographisch hämodynamisch signifikant ist
   4. Kumulatives Volumen des Thrombozytenkonzentrats, das innerhalb von 120 Stunden nach der Randomisierung erhalten wurde
   5. Jede Art von klinischer Blutung innerhalb von 120 Stunden nach der Randomisierung
   6. Neu auftretende intraventrikuläre Blutung (IVH) jeden Grades innerhalb von 120 Stunden nach Randomisierung
   7. Neuauftreten einer IVH Grad 3,4 innerhalb von 120 Stunden nach Randomisierung
   8. Mortalität innerhalb von 120 Stunden nach Randomisierung
   9. Sterblichkeit jederzeit während des Krankenhausaufenthalts
   10. Dauer des Krankenhausaufenthalts
   11. Wiedereröffnungsrate von PDA, die ursprünglich innerhalb von 120 Stunden nach Randomisierung geschlossen wurden

Studiendesign:

Dies wird eine randomisierte, offene, kontrollierte Studie sein.

Studienort Neugeborenenabteilung des Department of Pediatrics Post Graduate Institute of Medical Education and Research (PGIMER), Chandigarh, Indien

Studiendauer:

• Probandenrekrutierung und Datenerhebung: Januar 2016 bis Dezember 2016 (12 Monate)
• Datenanalyse: Januar 2017 bis März 2017 (3 Monate)
• Verfassen der Dissertation: April 2017 bis Juni 2017 (3 Monate)

Auswahlkriterien (alle müssen erfüllt sein):

Die Ermittler werden alle angeborenen und nicht geborenen Neugeborenen (die auf der Neugeborenen-Intensivstation (NICU) oder der Neugeborenen-Kindertagesstätte (NNN) aufgenommen wurden, auf Folgendes untersuchen:

1. Gestationsalter bis zu 346/7 Wochen
2. Erstmaliger PDA-Nachweis im postnatalen Alter von weniger als 14 Tagen

Säuglinge, die die Screening-Kriterien erfüllen, werden einem vom 1. Prüfarzt durchgeführten Echokardiogramm und einer Thrombozytenzählung unterzogen und aufgenommen, wenn sie alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen.

Ablauf der Thrombozytenzählung:

Die Ermittler entnehmen 0,5 ml Blut in einen Behälter mit Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und schicken es sofort zur Analyse an das Notfalllabor, Raum Nr. 24, das sich im Advanced Trauma Center PGIMER Chandigarh befindet. Ein Techniker misst die Thrombozytenzahl mit einem automatisierten Blutzellen-Coulter (Sysmex KX-21 Coulter), der sich in diesem Labor befindet. Einer der Mitprüfer (N.V.) stellt sicher, dass die Einrichtung zur Thrombozytenzählung rund um die Uhr innerhalb einer Durchlaufzeit von etwa 2 Stunden für die an der Studie teilnehmenden Probanden verfügbar ist, und stellt auch die Qualitätskontrolle des Verfahrens sicher.

Ablauf der Echokardiographie:

Der erste Prüfarzt (JK) führt das Echokardiogramm auf einem tragbaren SonoSite MicroMaxx-Ultraschallgerät durch. Neugeborene mit extrem niedrigem Geburtsstatus (ELBW) werden in den ersten 48 Stunden gemäß den Richtlinien der Einheit untersucht, und der Rest wird nur dann einer Echokardiographie unterzogen, wenn klinische Anzeichen von PDA vorliegen. Vor der Durchführung des Echokardiogramms verwendet der erste Untersucher eine von der Website generierte eindeutige, zufällige Codenummer als Patientenkennung. Der erste Untersucher erstellt sofort eine Sicherungskopie jedes Echokardiogramms auf einer externen Festplatte, und die Videodateien werden mit derselben von der Website generierten Zufallscodenummer benannt. Einer der Co-Ermittler (VS oder SS) überprüft die mit Codes versehenen Echokardiogramme. VS und SS werden mit der Identität und den klinischen Details der Patienten maskiert. Der Schlüssel zu den Codenummern wird von JK und Sourabh Dutta (SD) gepflegt. Als Goldstandard gilt die echokardiographische Diagnostik des PDA mittels VS oder SS.

Die folgenden Informationen werden für jedes Echokardiogramm aufgezeichnet:

1. Ob der Ductus arteriosus offen oder geschlossen ist.
2. Wenn es offen ist, transduktaler Durchmesser, duktale Geschwindigkeit, antegrader linker diastolischer PA-Fluss, linkes Atrium/Aorta (LA/Ao)-Verhältnis, E/A, isovolumische Relaxationszeit (IVRT), fehlendes oder umgekehrtes diastolisches Blutflussmuster in der absteigenden thorakalen Aorta .

Patienteninformation und Einverständniserklärung:

Der 1. Prüfarzt (J.K.) wendet sich an Eltern von Probanden, die die oben genannten Eignungskriterien für eine mögliche Einschreibung in die Studie erfüllen. Der erste Prüfer wird ihnen ein ausführliches Informationsblatt aushändigen und auch eine mündliche Erläuterung der Studie geben. Der erste Prüfarzt nimmt Neugeborene nur auf, nachdem er eine schriftliche Einverständniserklärung von einem der Elternteile eingeholt hat.

Ausgangsdaten:

Die Ermittler werden grundlegende mütterliche und neonatale Daten aufzeichnen.

Medizinische Behandlung von PDA:

Da alle für die Studie rekrutierten Probanden einen hämodynamisch signifikanten PDA haben werden, werden sie alle medizinisch behandelt. Einzelheiten finden Sie unter der Überschrift Intervention.

Einige Probanden können in den ersten Monaten dieser Studie für eine andere laufende RCT rekrutiert werden. Die andere RCT vergleicht Paracetamol und Ibuprofen in verblindeter Weise bei Probanden mit hämodynamisch signifikantem PDA für den Verschluss von PDA. Für solche Probanden wird das Studienmedikamentenregime befolgt. Die Indexstudie wird durch die Korekrutierung in der anderen laufenden RCT nicht beeinträchtigt. Wenn eine bestimmte Medikamentendosis aufgrund einer Kontraindikation (einer Nebenwirkung oder eines ungünstigen klinischen Zustands), die während des Behandlungsverlaufs auftritt, nicht verabreicht werden kann, wird diese Dosis zurückgestellt, bis die Verabreichung der Dosis sicher ist. Die Dauer der medizinischen Behandlung wird als Gesamtdauer einschließlich der zurückgestellten Dosis(en) angenommen.

Randomisierung:

Die Prüfärzte werden die Patienten gemäß einem stratifizierten, blockrandomisierten Design zuordnen. Die Forscher werden die Patienten in die folgenden Schichten einteilen: a) Thrombozytenzahl < 50.000 pro Mikroliter b) Thrombozytenzahl 50.000–100.000 pro Mikroliter. Der Chief Guide Sourabh Dutta (S.D.) wird die Randomisierungssequenz generieren und zufällig variierende, permutierte, geradzahlige Blöcke für jede Schicht konstruieren. Der Chefführer wird die Blockgrößen bis zum Ende der Studie verbergen. Jede Schicht hat ihre unabhängige Randomisierungssequenz. Nachdem der erste Ermittler die Schicht identifiziert hat, wird S.D. ordnet Probanden nach dem Zufallsprinzip einer Interventions- oder Kontrollgruppe zu. Die Ermittler stellen die Geheimhaltung der Zuteilung sicher, indem sie undurchsichtige, versiegelte Umschläge mit fortlaufender Nummer verwenden, die einen Zettel mit der Zuteilungsgruppe enthalten.

Zuordnungsgruppen:

Interventionsgruppe: Die Ermittler transfundieren Thrombozytenkonzentrate, um die Thrombozytenzahl über 1.00.000 pro Mikroliter zu halten (Einzelheiten sind unter Waffen und Intervention angegeben). .

In der Schicht, die eine Basislinien-Thrombozytenzahl von weniger als 50.000 pro Mikroliter aufweist, besteht eine sehr geringe Chance, dass die Thrombozytenzahl mit einer einzigen Transfusion von Thrombozytenkonzentraten auf mehr als 100.000 pro Mikroliter ansteigt. In dieser Schicht werden zwei aufeinanderfolgende Thrombozytenkonzentrate (jeweils 20 ml/kg) transfundiert, ohne dass zwischen den 2 Testtransfusionen eine Thrombozytenzählung durchgeführt wird.

In der Schicht mit einer Thrombozytenbasiszahl von 50.000 bis 100.000 pro Mikroliter wird eine Thrombozytenzählung nach einer einzigen Transfusion durchgeführt.

In beiden Schichten wird die Thrombozytenzählung in einem Zeitfenster von 2 Stunden nach dem Ende der Thrombozytentransfusion wiederholt. Die Ermittler werden versuchen, diese Thrombozytenzahl nach Möglichkeit mit einer weiteren Blutentnahme für klinische Indikationen zu vergleichen. Die Ermittler werden versuchen, die Thrombozytenzahl nach der Transfusion innerhalb einer Bearbeitungszeit von 2 Stunden zu erhalten. Wenn der Proband eine Blutplättchenzahl von weniger als 100.000 pro Mikroliter hat, wiederholen die Prüfärzte eine Blutplättchentransfusion usw., vorbehaltlich eines maximalen Volumens von 40 ml/kg/Tag an Blutplättchenkonzentraten in einem Zeitraum von 24 Stunden (definiert als 8 bis 8 Uhr am nächsten Tag). Die Ermittler werden die Transfusion von Thrombozytenkonzentraten vorübergehend einstellen, sobald die Ermittler einen Wert von über 100.000 pro Mikroliter erhalten. Zusätzlich zu den nach der Transfusion durchgeführten Thrombozytenzählungen führen die Prüfärzte auch Thrombozytenzählungen für die folgenden Indikationen durch:

(i) Klinische Blutungen (ii) Eine routinemäßige Thrombozytenzählung alle 24 Stunden, bis der PDA endet oder das Kriterium von 120 Stunden nach der Randomisierung erfüllt ist.

Die Thrombozytenzählung für klinische Blutungen und routinemäßige Thrombozytenzählungen wird nicht wiederholt, falls eine Thrombozytenzählung nach der Transfusion bereits innerhalb eines Zeitfensters von 4 Stunden vor der Transfusion verfügbar ist.

Kontrollgruppe: (Einzelheiten sind unter Waffen und Intervention angegeben) In der Kontrollgruppe führen die Ermittler Thrombozytenzählungen gemäß den Standardpraktiken der Einheit durch. Eine Blutplättchenzählung wird wiederholt, wenn dem Probanden das nächste Mal eine klinische Indikation entnommen wird, oder länger mit Routineproben am Abend oder Morgen. Eine Thrombozytentransfusion wird wiederholt, wenn die Thrombozytenzahl auf weniger als 20.000 pro Mikroliter fällt oder wenn eines der oben genannten Kriterien erfüllt ist.

In beiden Gruppen werden Thrombozytenkonzentrate entsprechend der Thrombozytenzahl vor der Transfusion transfundiert. Bei Säuglingen mit einer Thrombozytenzahl < 50.000, 50-75.000 und 75-1.00.00 pro Mikroliter transfundieren die Prüfärzte 20, 15 bzw. 10 ml/kg/Transfusion bis zu einem Maximum von 40 ml/kg/Tag. Die Prüfärzte verabreichen Furosemid 0,5 mg/kg als langsame IV-Injektion in der Mitte der Transfusion, wenn das Behandlungsteam klinisch der Ansicht ist, dass der Patient wahrscheinlich eine kongestive Herzinsuffizienz oder ein Lungenödem entwickeln wird.

Studienendpunkte:

Die Probanden werden in der Studie bis zum frühesten unter ihnen nachverfolgt

1. Widerruf der Einwilligung
2. Entlassung aus dem Krankenhaus
3. Tod