Bloedplaatjestransfusie voor de behandeling van open ductus arteriosus bij trombocytopenische premature neonaten

Studie achtergrond:

Prematuur geboren baby's vormen een unieke groep patiënten op de intensive care voor pasgeborenen. Open ductus arteriosus (PDA) is een veel voorkomende complicatie die verband houdt met de zwangerschapsduur van vroeggeboorte. Bij baby's geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken is de frequentie van PDA gemeld van 50% tot 80%. Fysiologische sluiting van de ductus arteriosus vindt plaats in de eerste 3 dagen na de geboorte. Het aanhouden van een PDA na de eerste postnatale levensdagen gaat echter vaak gepaard met meerdere ernstige complicaties, voornamelijk bij de meest onvolgroeide baby's. Momenteel wordt aangenomen dat het sluiten van ductus arteriosus (DA) een proces in twee stappen omvat. De eerste, 'voorlopige' sluiting wordt bewerkstelligd door samentrekking van gladde spiercellen en vernauwing van de ductus arteriosus (DA). Vervolgens leidt de proliferatie van cellen in het voormalige DA-lumen tot anatomische hermodellering van de DA en maakt permanente sluiting mogelijk. Onlangs is er veel onderzoek gedaan naar een verband tussen het absolute aantal bloedplaatjes en de sluiting van ductus arteriosus. Hiervoor zijn verschillende prospectieve en retrospectieve onderzoeken uitgevoerd. In 2015 toonden systematische review en meta-analyse door Sorina et al een significant positief verband aan tussen PDA en trombocytopenie. Daarom planden de onderzoekers een gerandomiseerde gecontroleerde studie om te zoeken naar het effect van bloedplaatjestransfusie op de mate van sluiting van ductus arteriosus.

Onderzoeksvraag:

Bereiken liberale trombocytentransfusiecriteria eerdere PDA-sluitingspercentages dan standaard restrictieve trombocytentransfusiecriteria bij trombocytopenische premature neonaten (<35 weken zwangerschap) met hemodynamisch significante PDA die zich binnen de eerste 14 dagen van hun leven presenteren?

Doelstellingen:

Primaire doelstelling: bepalen of criteria voor liberale bloedplaatjestransfusie leiden tot eerdere PDA-sluitingspercentages binnen 120 uur in vergelijking met standaard restrictieve criteria voor bloedplaatjestransfusie bij trombocytopenische premature neonaten (<35 weken zwangerschap) met hemodynamisch significante PDA die zich binnen de eerste 14 dagen van hun leven presenteren.

Secundaire doelstellingen:

1. Om de tijdsperiode tussen bloedplaatjestransfusie en sluiting van PDA te bepalen.

2. Ter vergelijking tussen de 2 groepen:

   1. Aandeel bij wie de PDA open is 24 uur na de laatste dosis van de medicatiekuur
   2. Percentage bij wie PDA echocardiografisch hemodynamisch significant is 24 uur na de laatste dosis van de medicatiekuur
   3. Percentage bij wie PDA echocardiografisch hemodynamisch significant is 120 uur na randomisatie
   4. Cumulatief volume bloedplaatjesconcentraat ontvangen binnen 120 uur na randomisatie
   5. Elke vorm van klinische bloeding binnen 120 uur na randomisatie
   6. Nieuw optredende intraventriculaire bloeding (IVH) van elke graad binnen 120 uur na randomisatie
   7. Nieuw begin IVH van graad 3,4 binnen 120 uur na randomisatie
   8. Mortaliteit binnen 120 uur na randomisatie
   9. Sterfte op elk moment tijdens ziekenhuisverblijf
   10. Duur van het ziekenhuisverblijf
   11. Heropeningspercentage van PDA die aanvankelijk binnen 120 uur na randomisatie was gesloten

Studie ontwerp:

Dit wordt een gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde studie.

Studieplaats Pasgeboren afdeling van de afdeling Kindergeneeskunde Post Graduate Institute of Medical Education and Research (PGIMER), Chandigarh, India

Studeer periode:

• Onderwerp werving en gegevensverzameling: januari 2016 tot december 2016 (12 maanden)
• Data-analyse: januari 2017 tot maart 2017 (3 maanden)
• Schrijven proefschrift: april 2017 tot juni 2017 (3 maanden)

Screeningscriteria (er moet aan alle criteria worden voldaan):

De onderzoekers screenen alle aangeboren en geboren pasgeborenen (opgenomen op de neonatale intensive care-afdeling (NICU) of de neonatale crèche (NNN) op het volgende:

1. Zwangerschapsduur tot 346/7 weken
2. PDA voor het eerst gedetecteerd op minder dan 14 dagen postnatale leeftijd

Baby's die aan de screeningcriteria voldoen, ondergaan een echocardiogram uitgevoerd door de eerste onderzoeker en een aantal bloedplaatjes en worden opgenomen als ze aan alle onderstaande inclusiecriteria voldoen.

Procedure van het aantal bloedplaatjes:

De onderzoekers zullen 0,5 ml bloed afnemen in een ethyleendiaminetetraazijnzuur (EDTA)-container en deze onmiddellijk voor analyse naar het noodlaboratorium kamer nr. 24 in Advanced Trauma Center PGIMER Chandigarh sturen. Een technicus zal het aantal bloedplaatjes meten met behulp van een geautomatiseerde bloedcelkouter (Sysmex KX-21 Coulter) die zich in dit laboratorium bevindt. Een van de mede-onderzoekers (N.V.) zal ervoor zorgen dat de faciliteit voor het tellen van bloedplaatjes 24 uur per dag beschikbaar is binnen een doorlooptijd van ongeveer 2 uur voor proefpersonen die deelnemen aan het onderzoek, en zal ook zorgen voor kwaliteitscontrole van de procedure.

Procedure van echocardiografie:

De eerste onderzoeker (JK) voert het echocardiogram uit op een SonoSite MicroMaxx Portable Ultrasound Machine. Neonaten met een extreem lage geboorte (ELBW) worden in de eerste 48 uur gescreend volgens het beleid van de eenheid, en de rest ondergaat alleen echocardiografie als er klinische tekenen van PDA zijn. Voordat het echocardiogram wordt uitgevoerd, gebruikt de eerste onderzoeker een door de website gegenereerd uniek, willekeurig codenummer als patiëntidentificatie. De eerste onderzoeker maakt onmiddellijk een back-up van elk echocardiogram op een externe harde schijf en de videobestanden krijgen dezelfde door de website gegenereerde willekeurige code. Een van de medeonderzoekers (VS of SS) beoordeelt de gecodeerde echocardiogrammen. VS en SS worden gemaskeerd voor de identiteit en klinische details van de patiënten. De sleutel tot de codenummers wordt onderhouden door JK en Sourabh Dutta (SD). De echocardiografische diagnose van PDA door VS of SS zal als de gouden standaard worden beschouwd.

Voor elk echocardiogram worden de volgende gegevens geregistreerd:

1. Of de ductus arteriosus open of gesloten is.
2. Als het patent is, Transductale diameter, Ductale snelheid, Antegrade linker PA diastolische flow, Linker Atrium/Aorta (LA/Ao) ratio, E/A, Isovolumische relaxatietijd (IVRT), Afwezig of omgekeerd diastolisch bloedstroompatroon in dalende thoracale aorta .

Patiëntinformatie en geïnformeerde toestemming:

De eerste onderzoeker (J.K.) zal ouders benaderen van proefpersonen die voldoen aan de bovenstaande criteria om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek. De eerste onderzoeker bezorgt hen een uitgebreid informatieblad en geeft tevens een mondelinge toelichting over het onderzoek. De eerste onderzoeker zal pasgeborenen alleen inschrijven na schriftelijke geïnformeerde toestemming van een van de ouders.

Basisgegevens:

De onderzoekers zullen baseline maternale en neonatale gegevens registreren.

Medische behandeling van PDA:

Aangezien alle proefpersonen die in het onderzoek worden gerekruteerd een hemodynamisch significante PDA zullen hebben, zullen ze allemaal medisch worden behandeld. Details worden gegeven onder de rubriek interventie.

Sommige proefpersonen kunnen tijdens de eerste maanden van deze proef worden gerekruteerd in een andere lopende RCT. De andere RCT vergelijkt paracetamol en ibuprofen op een geblindeerde manier tussen proefpersonen met hemodynamisch significante PDA voor het sluiten van PDA. Voor dergelijke proefpersonen zal het proefgeneesmiddelregime worden gevolgd. De indexproef wordt niet beïnvloed door medewerving in de andere lopende RCT. Als een bepaalde dosis medicatie niet kan worden gegeven vanwege een contra-indicatie (een bijwerking of een ongunstige klinische toestand) die optreedt tijdens de behandeling, wordt die dosis uitgesteld totdat het veilig is om de dosis toe te dienen. De duur van de medische behandeling wordt genomen als de totale duur inclusief de uitgestelde dosis(sen).

Randomisatie:

De onderzoekers zullen patiënten toewijzen volgens een gestratificeerd, blokgerandomiseerd ontwerp. De onderzoekers zullen patiënten in de volgende strata indelen: a) aantal bloedplaatjes < 50.000 per microliter b) aantal bloedplaatjes 50.000-100.000 per microliter. De hoofdgids Sourabh Dutta (SD) zal de willekeurige volgorde genereren en willekeurig variërende, gepermuteerde, even genummerde blokken voor elke laag construeren. De hoofdbegeleider houdt de blokgroottes geheim tot het einde van het onderzoek. Elk stratum heeft zijn onafhankelijke randomisatievolgorde. Nadat de eerste onderzoeker de laag heeft geïdentificeerd, zal S.D. zal proefpersonen willekeurig toewijzen aan een interventie- of controlegroep. De onderzoekers zullen ervoor zorgen dat de toewijzing wordt verborgen door ondoorzichtige, verzegelde enveloppen met serienummers te gebruiken waarop een strookje papier met de toewijzingsgroep is aangebracht.

Toewijzingsgroepen:

Interventiegroep: De onderzoekers zullen bloedplaatjesconcentraten transfuseren om het aantal bloedplaatjes boven 1.00.000 per microliter te houden (details worden gegeven onder Wapens en interventie). .

In het stratum met een uitgangswaarde van het aantal bloedplaatjes van minder dan 50.000 per microliter, is er zeer weinig kans dat het aantal bloedplaatjes zal stijgen tot meer dan 100.000 per microliter met een enkele bloedplaatjesconcentraattransfusie. In deze laag zullen twee back-to-back bloedplaatjesconcentraten (elk 20 ml/kg) worden getransfundeerd zonder een bloedplaatjestelling tussen de 2 testtransfusies uit te voeren.

In het stratum met een uitgangswaarde van het aantal bloedplaatjes van 50.000 tot 100.000 per microliter, wordt na een enkele transfusie een aantal bloedplaatjes uitgevoerd.

In beide strata wordt het aantal trombocyten herhaald in een vensterperiode van 2 uur na het einde van de trombocytentransfusie. De onderzoekers zullen indien mogelijk proberen dit aantal bloedplaatjes te combineren met een andere bloedafname voor klinische indicaties. De onderzoekers zullen proberen het aantal bloedplaatjes na transfusie binnen een doorlooptijd van 2 uur te verkrijgen. Als de proefpersoon een aantal bloedplaatjes heeft van minder dan 100.000 per microliter, herhalen de onderzoekers een bloedplaatjestransfusie, enzovoort, met een maximaal volume van 40 ml/kg/dag bloedplaatjesconcentraat in een periode van 24 uur (gedefinieerd als 8 AM tot 8 AM volgende dag). Zodra de onderzoekers een waarde boven de 100.000 per microliter krijgen, stoppen de onderzoekers tijdelijk met het transfunderen van bloedplaatjesconcentraten. Naast de trombocytentellingen die na transfusie worden uitgevoerd, zullen de onderzoekers ook trombocytentellingen uitvoeren voor de volgende indicaties:

(i) Klinische bloedingen (ii) Een routinematig aantal bloedplaatjes eens in de 24 uur totdat de PDA wordt gesloten of totdat aan het criterium van 120 uur na randomisatie wordt voldaan.

Het aantal trombocyten voor klinische bloedingen en routinematige trombocytentellingen worden niet herhaald als er al een trombocytentelling na transfusie beschikbaar is binnen een vensterperiode van 4 uur voorafgaand.

Controlegroep: (details worden gegeven onder Wapens en interventie) In de controlegroep voeren de onderzoekers het aantal bloedplaatjes uit volgens de standaard eenheidspraktijken. Een telling van het aantal bloedplaatjes wordt herhaald telkens wanneer de proefpersoon de volgende keer wordt bemonsterd voor een klinische indicatie of een langere tijd met routinemonsters in de avond of ochtend. Een bloedplaatjestransfusie wordt herhaald als het aantal bloedplaatjes daalt tot minder dan 20.000 per microliter of als aan een van de bovenstaande criteria wordt voldaan.

In beide groepen worden bloedplaatjesconcentraten getransfundeerd op basis van het aantal bloedplaatjes voorafgaand aan de transfusie. Bij baby's met een trombocytengetal < 50000, 50-75000 en 75-1,00,00 per microliter transfunderen de onderzoekers respectievelijk @ 20, 15 en 10 ml/kg/transfusie tot een maximum van 40 ml/kg/dag. De onderzoekers zullen injectie furosemide 0,5 mg/kg toedienen als langzame IV-injectie halverwege de transfusie als het behandelend team klinisch denkt dat de patiënt waarschijnlijk congestief hartfalen of longoedeem zal ontwikkelen.

Studie eindpunten:

Onderwerpen zullen in het onderzoek worden gevolgd tot de vroegste onder hen

1. Intrekking van toestemming
2. Ontslagen uit het ziekenhuis
3. Dood