输注血小板治疗血小板减少性早产儿动脉导管未闭

学习背景：

早产儿是新生儿重症监护病房中一个独特的患者群体。 动脉导管未闭（PDA）是与早产胎龄有关的常见并发症。 据报道，在妊娠 32 周内出生的婴儿中，PDA 的发生率为 50% 至 80%。 生理性动脉导管闭合发生在出生后的前 3 天。 然而，PDA 在出生后第一天后的持续存在通常与多种严重并发症相关，主要发生在最不成熟的婴儿中。目前认为动脉导管 (DA) 闭合涉及两步过程。 第一个“临时”闭合是通过平滑肌细胞收缩和动脉导管 (DA) 收缩完成的。 随后，前 DA 腔内细胞的增殖导致 DA 的解剖重塑并允许永久关闭。 最近，血小板绝对计数与动脉导管闭合之间的关联已成为研究的焦点。 对此进行了各种前瞻性和回顾性研究。 2015 年，Sorina 等人的系统回顾和荟萃分析表明，PDA 与血小板减少症之间存在显着正相关。 因此，研究人员计划进行随机对照试验，以寻找血小板输注对动脉导管闭合率的影响。

研究问题：

在出生后 14 天内出现血流动力学显着 PDA 的血小板减少性早产新生儿（<35 周妊娠），自由血小板输注标准是否比标准限制性血小板输注标准更早实现 PDA 闭合率？

目标：

主要目的：确定与标准限制性血小板输注标准相比，在出生后前 14 天内出现血流动力学显着 PDA 的血小板减少性早产新生儿（<35 周妊娠），自由血小板输注标准是否能在 120 小时内实现更早的 PDA 闭合率。

次要目标：

1. 确定血小板输注和 PDA 关闭之间的时间段。

2. 比较两组：

   1. 在最后一次服药后 24 小时内打开 PDA 的比例
   2. 在最后一次服药后 24 小时，PDA 在超声心动图上具有显着血流动力学意义的比例
   3. 在随机分组后 120 小时，PDA 在超声心动图上具有显着血流动力学意义的比例
   4. 随机分组后 120 小时内接受的血小板浓缩物的累积体积
   5. 随机分组后 120 小时内发生任何类型的临床出血
   6. 随机分组后 120 小时内新发任何级别的脑室内出血 (IVH)
   7. 随机分组后 120 小时内新发 3,4 级 IVH
   8. 随机分组后 120 小时内的死亡率
   9. 住院期间任何时间的死亡率
   10. 住院时间
   11. 在随机分组后 120 小时内最初关闭的 PDA 的重新打开率

学习规划：

这将是一项随机、开放标签、对照试验。

研究地点印度昌迪加尔儿科医学教育与研究研究生院 (PGIMER) 新生儿科

学习时段：

• 受试者招募和数据收集：2016年1月至2016年12月（12个月）
• 数据分析：2017年1月至2017年3月（3个月）
• 论文写作：2017年4月至2017年6月（3个月）

筛选标准（必须全部满足）：

研究人员将筛查所有出生和出生的新生儿（在新生儿重症监护室 (NICU) 或新生儿托儿所 (NNN) 接受以下检查：

1. 胎龄长达 346/7 周
2. 首次在出生后不到 14 天时检测到 PDA

符合筛选标准的婴儿将接受由第一研究者进行的超声心动图检查和血小板计数，如果他们满足下述所有纳入标准，则将被纳入。

血小板计数步骤：

研究人员将抽取 0.5 毫升血液到乙二胺四乙酸 (EDTA) 容器中，并立即将其送往位于高级创伤中心 PGIMER Chandigarh 的急诊室 24 号室进行分析。 技术人员将使用位于该实验室的自动血细胞犁刀 (Sysmex KX-21 Coulter) 测量血小板计数。 其中一名共同研究者 (N.V.) 将确保血小板计数设施在大约 2 小时的周转时间内为参加试验的受试者提供全天候可用，并且还将确保程序的质量控制。

超声心动图的程序：

第一位研究者 (JK) 将在 SonoSite MicroMaxx 便携式超声仪上进行超声心动图检查。 极低出生新生儿 (ELBW) 新生儿将根据单位政策在前 48 小时内接受筛查，其余仅在出现 PDA 临床症状时才进行超声心动图检查。 在执行超声心动图之前，第一位调查员将使用网站生成的唯一随机代码作为患者标识符。 第一位调查员将立即在外部硬盘驱动器上备份每张超声心动图，视频文件将使用相同的网站生成的随机代码编号命名。 其中一位合作调查员（VS 或 SS）将审查编号为超声心动图的代码。 VS 和 SS 将隐瞒患者的身份和临床细节。 代码编号的密钥将由 JK 和 Sourabh Dutta (SD) 维护。 VS 或 SS 对 PDA 的超声心动图诊断将被认为是金标准。

将为每张超声心动图记录以下信息：

1. 动脉导管是通畅的还是闭合的。
2. 如果它是通畅的，导管直径、导管速度、顺行左 PA 舒张期血流、左心房/主动脉 (LA/Ao) 比率、E/A、等容舒张时间 (IVRT)、胸降主动脉中没有或逆转的舒张期血流模式.

患者信息和知情同意书：

第一位调查员 (J.K.) 将联系符合上述资格标准的受试者的父母，以便可能参加该研究。 第一位调查员将向他们提供一份详细的信息表，并对这项研究进行口头解释。 只有在获得父母之一的书面知情同意后，第一个研究者才会招收新生儿。

基线数据：

调查人员将记录基线孕产妇和新生儿数据。

PDA的医疗：

由于试验中招募的所有受试者都将具有血流动力学显着的 PDA，因此他们都将接受医学治疗。 详细信息在干预标题下给出。

在本试验的最初几个月，可能会在另一项正在进行的 RCT 中招募一些受试者。 另一项 RCT 在具有血液动力学显着性 PDA 的受试者中以盲法比较扑热息痛和布洛芬对 PDA 闭合的影响。 对于此类受试者，将遵循试验药物制度。 索引试验不会因在其他正在进行的 RCT 中共同招募而受到影响。 如果由于治疗过程中出现禁忌症（不良反应或不良临床状况）而无法给予特定剂量的药物，则该剂量将被推迟，直到可以安全给药为止。 药物治疗的持续时间将被视为包括延迟剂量在内的总持续时间。

随机化：

研究人员将根据分层、块随机化设计分配患者。 研究人员将患者分为以下几层：a) 血小板计数 < 50,000/微升 b) 血小板计数 50,000-100,000/微升。 首席向导 Sourabh Dutta (S.D.) 将生成随机化序列，并为每个层构造随机变化、排列、偶数的块。 首席向导将隐瞒块大小，直到研究结束。 每个层将有其独立的随机序列。 在第一个调查员确定阶层后，S.D.将随机分配受试者到干预组或对照组。 研究人员将使用带有序列号的不透明密封信封确保分配的隐蔽性，信封上附有分配组的纸条。

分配组：

干预组：研究人员将输注血小板浓缩液以维持血小板计数高于每微升 1, 00,000（详细信息在武器和干预下给出）研究人员将积极监测干预组的血小板计数，具体取决于受试者所在的阶层.

在基线血小板计数低于每微升 50,000 的层中，单次浓缩血小板输注后血小板计数升至每微升 100,000 以上的可能性很小。 在这一层中，将输注两次背靠背浓缩血小板（每次 20 毫升/千克），两次测试输血之间不进行血小板计数。

在基线血小板计数为每微升 50,000 至 100,000 的层中，将在单次输血后进行血小板计数。

在这两个层次中，血小板计数将在血小板输注结束后 2 小时的窗口期重复进行。 如果可能，研究人员将尝试将此血小板计数与另一次血液采样结合起来用于临床适应症。 调查人员将尝试在 2 小时的周转时间内获得输血后血小板计数。 如果受试者的血小板计数低于每微升 100,000，研究者将重复血小板输注，依此类推，在 24 小时内接受最大体积为 40 毫升/千克/天的浓缩血小板（定义为 8上午到第二天早上 8 点）。 一旦调查人员获得每微升 100,000 以上的值，调查人员将暂时停止输注浓缩血小板。 除了输血后进行的血小板计数外，研究人员还将针对以下适应症进行血小板计数：

(i) 临床出血 (ii) 每 24 小时进行一次常规血小板计数，直到 PDA 关闭或达到随机化后 120 小时的标准。

如果输血后血小板计数在 4 小时前的窗口期内已经可用，则不会重复临床出血的血小板计数和常规血小板计数。

对照组：（详细信息在武器和干预下给出）在对照组中，研究人员将按照标准单位实践进行血小板计数。 每当受试者下一次针对临床适应症进行采样或在晚上或早上进行更长时间的常规采样时，将重复血小板计数。 如果血小板计数降至每微升 20,000 以下或满足上述任何标准，将重复进行血小板输注。

在两组中，将根据输血前的血小板计数输注浓缩血小板。 对于血小板计数 < 50000、50-75000 和 75-1、00、00/微升的婴儿，研究人员将分别以 20、15 和 10 毫升/千克/输血的速度输血，最高可达 40 毫升/千克/天。 如果治疗小组在临床上认为患者可能发生充血性心力衰竭或肺水肿，研究者将在输血中途缓慢静脉注射速尿 0.5 mg/kg。

研究终点：

将在研究中对受试者进行随访，直到最早

1. 撤回同意
2. 出院
3. 死亡