Transfuzja płytek krwi w leczeniu przetrwałego przewodu tętniczego u wcześniaków małopłytkowych

Tło studiów:

Wcześniaki to wyjątkowa grupa pacjentów Oddziału Intensywnej Terapii Noworodka. Przetrwały przewód tętniczy (PDA) jest częstym powikłaniem związanym z wiekiem ciążowym porodu przedwczesnego. U niemowląt urodzonych przed 32. tygodniem ciąży częstość występowania PDA wynosi od 50% do 80%. Fizjologiczne zamknięcie przewodu tętniczego następuje w pierwszych 3 dniach po urodzeniu. Utrzymywanie się PDA poza pierwszymi dniami życia po urodzeniu jest jednak często związane z wieloma poważnymi powikłaniami, głównie u najbardziej niedojrzałych niemowląt. Obecnie uważa się, że zamknięcie przewodu tętniczego (DA) obejmuje proces dwuetapowy. Pierwsze, „tymczasowe” zamknięcie następuje poprzez skurcz komórek mięśni gładkich i zwężenie przewodu tętniczego (DA). Następnie proliferacja komórek w dawnym świetle DA prowadzi do anatomicznej przebudowy DA i umożliwia trwałe zamknięcie. Ostatnio przedmiotem badań był związek między bezwzględną liczbą płytek krwi a zamknięciem przewodu tętniczego. Dla tego samego przeprowadzono różne badania prospektywne i retrospektywne. W 2015 roku systematyczny przegląd i metaanaliza przeprowadzona przez Sorinę i wsp. wykazały istotny pozytywny związek między PDA a trombocytopenią. Dlatego badacze zaplanowali randomizowane badanie kontrolne w celu sprawdzenia wpływu transfuzji płytek krwi na szybkość zamykania przewodu tętniczego.

Pytanie badawcze:

Czy liberalne kryteria transfuzji płytek krwi pozwalają osiągnąć wcześniejszy wskaźnik zamykania PDA niż standardowe restrykcyjne kryteria transfuzji płytek krwi u wcześniaków z trombocytopenią (<35 tygodnia ciąży) z istotnym hemodynamicznie PDA występującym w ciągu pierwszych 14 dni życia?

Cele:

Główny cel: Ustalenie, czy liberalne kryteria transfuzji płytek krwi prowadzą do szybszego zamknięcia PDA w ciągu 120 godzin w porównaniu ze standardowymi restrykcyjnymi kryteriami transfuzji płytek krwi u wcześniaków z małopłytkowością (<35 tygodnia ciąży) z istotnym hemodynamicznie PDA prezentującym się w ciągu pierwszych 14 dni życia.

Cele drugorzędne:

1. Aby określić okres czasu między transfuzją płytek krwi a zamknięciem PDA.

2. Aby porównać dwie grupy:

   1. Odsetek, u których PDA jest otwarty po 24 godzinach od ostatniej dawki cyklu leczenia
   2. Odsetek osób, u których PDA jest echokardiograficznie istotne hemodynamicznie po 24 godzinach od ostatniej dawki cyklu leczenia
   3. Odsetek osób, u których PDA jest echokardiograficznie istotne hemodynamicznie po 120 godzinach od randomizacji
   4. Skumulowana objętość koncentratu płytek krwi otrzymana w ciągu 120 godzin po randomizacji
   5. Jakiekolwiek kliniczne krwawienie w ciągu 120 godzin po randomizacji
   6. Nowy początek krwotoku dokomorowego (IVH) dowolnego stopnia w ciągu 120 godzin po randomizacji
   7. Nowy początek IVH stopnia 3,4 w ciągu 120 godzin po randomizacji
   8. Śmiertelność w ciągu 120 godzin po randomizacji
   9. Śmiertelność w dowolnym momencie podczas pobytu w szpitalu
   10. Czas pobytu w szpitalu
   11. Wskaźnik ponownego otwarcia PDA, który początkowo został zamknięty w ciągu 120 godzin od randomizacji

Projekt badania:

Będzie to randomizowana, otwarta, kontrolowana próba.

Miejsce studiów Oddział noworodków Wydziału Pediatrii Podyplomowy Instytut Edukacji i Badań Medycznych (PGIMER), Chandigarh, Indie

Okres nauki:

• Rekrutacja uczestników i zbieranie danych: od stycznia 2016 do grudnia 2016 (12 miesięcy)
• Analiza danych: styczeń 2017 do marzec 2017 (3 miesiące)
• Pisanie pracy dyplomowej: kwiecień 2017 – czerwiec 2017 (3 miesiące)

Kryteria kwalifikacji (wszystkie muszą być spełnione):

Badacze będą sprawdzać wszystkie wrodzone i poronione noworodki (przyjęte na oddział intensywnej terapii noworodków (NICU) lub żłobek noworodków (NNN) pod kątem:

1. Wiek ciążowy do 346/7 tygodni
2. PDA wykryto po raz pierwszy w wieku poniżej 14 dni po urodzeniu

Niemowlęta, które spełniają kryteria przesiewowe, zostaną poddane badaniu echokardiograficznemu przeprowadzonemu przez pierwszego badacza oraz ocenie liczby płytek krwi i zostaną włączone, jeśli spełnią wszystkie poniższe kryteria włączenia wymienione poniżej.

Procedura liczenia płytek krwi:

Badacze pobiorą 0,5 ml krwi do pojemnika z kwasem etylenodiaminotetraoctowym (EDTA) i natychmiast wyślą do analizy do laboratorium ratunkowego, sali nr 24, znajdującej się w Advanced Trauma Center PGIMER Chandigarh. Technik zmierzy liczbę płytek krwi za pomocą automatycznego krojenia komórek krwi (Sysmex KX-21 Coulter) znajdującego się w tym laboratorium. Jeden ze współbadaczy (N.V.) zapewni całodobową dostępność stanowiska do liczenia płytek krwi w czasie około 2 godzin dla uczestników włączonych do badania, a także zapewni kontrolę jakości procedury.

Procedura echokardiografii:

Pierwszy badacz (JK) wykona echokardiogram na przenośnym aparacie ultrasonograficznym SonoSite MicroMaxx. Noworodki ze skrajnie niskim urodzeniem (ELBW) będą badane w ciągu pierwszych 48 godzin zgodnie z polityką jednostki, a reszta zostanie poddana badaniu echokardiograficznemu tylko wtedy, gdy pojawią się kliniczne objawy PDA. Przed wykonaniem echokardiogramu pierwszy badacz użyje wygenerowanego na stronie internetowej unikalnego, losowego numeru kodu jako identyfikatora pacjenta. Pierwszy badacz wykona natychmiast kopię zapasową każdego echokardiogramu na zewnętrznym dysku twardym, a pliki wideo zostaną nazwane tym samym losowym kodem wygenerowanym przez witrynę internetową. Jeden ze współbadaczy (VS lub SS) przejrzy ponumerowane echokardiogramy. VS i SS będą maskowane w celu identyfikacji i szczegółów klinicznych pacjentów. Klucz do numerów kodów będzie utrzymywany przez JK i Sourabh Dutta (SD). Rozpoznanie echokardiograficzne PDA za pomocą VS lub SS będzie uważane za złoty standard.

Dla każdego echokardiogramu zostaną zapisane następujące informacje:

1. Czy przewód tętniczy jest drożny czy zamknięty.
2. Jeśli jest drożny, średnica przezprzewodowa, prędkość w przewodzie, przepływ rozkurczowy w lewym PA, stosunek lewego przedsionka do aorty (LA/Ao), E/A, czas relaksacji izowolumicznej (IVRT), brak lub odwrócenie rozkurczowego przepływu krwi w aorcie zstępującej. .

Informacje dla pacjenta i świadoma zgoda:

Pierwszy badacz (J.K.) skontaktuje się z rodzicami osób, które spełniają powyższe kryteria kwalifikacyjne, w celu ewentualnego włączenia do badania. Pierwszy badacz dostarczy im szczegółowy arkusz informacyjny, a także udzieli ustnych wyjaśnień na temat badania. Pierwszy badacz zarejestruje noworodki wyłącznie po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody jednego z rodziców.

Dane bazowe:

Badacze będą rejestrować podstawowe dane dotyczące matek i noworodków.

Leczenie PDA:

Ponieważ wszyscy uczestnicy rekrutowani do badania będą mieli istotne hemodynamicznie PDA, wszyscy będą leczeni medycznie. Szczegóły podano w rubryce interwencji.

Niektórzy pacjenci mogą być rekrutowani do innego trwającego badania RCT w pierwszych miesiącach tego badania. Drugi RCT porównuje paracetamol i ibuprofen w sposób zaślepiony wśród pacjentów z hemodynamicznie istotnym PDA do zamknięcia PDA. W przypadku takich osób przestrzegany będzie reżim leku próbnego. Na próbę indeksową nie będzie miała wpływu współrekrutacja w innym trwającym RCT. Jeżeli określona dawka leku nie może być podana z powodu przeciwwskazania (działania niepożądanego lub niekorzystnego stanu klinicznego) pojawiającego się w trakcie leczenia, podanie dawki zostanie odroczone do czasu, gdy podanie dawki będzie bezpieczne. Czas trwania leczenia będzie traktowany jako całkowity czas trwania włącznie z odroczoną dawką/odłożonymi dawkami.

Randomizacja:

Badacze przydzielą pacjentów zgodnie z warstwowym, blokowym randomizowanym projektem. Badacze podzielą pacjentów na następujące warstwy: a) liczba płytek krwi < 50 000 na mikrolitr b) liczba płytek krwi 50 000-100 000 na mikrolitr. Główny przewodnik Sourabh Dutta (SD) wygeneruje sekwencję randomizacji i skonstruuje losowo zmieniające się, permutowane, parzyste bloki dla każdej warstwy. Główny przewodnik ukryje rozmiary bloków do końca badania. Każda warstwa będzie miała swoją niezależną sekwencję randomizacji. Po tym, jak pierwszy badacz zidentyfikuje warstwę, S.D. losowo przydzieli osoby badane do grupy interwencyjnej lub kontrolnej. Śledczy zapewnią ukrycie przydziału za pomocą nieprzezroczystych zapieczętowanych kopert z numerami seryjnymi, które będą zawierały kartkę z grupą przydziału.

Grupy alokacji:

Grupa interwencyjna: Badacze będą wykonywać transfuzje koncentratów płytek krwi, aby utrzymać liczbę płytek krwi powyżej 1 00 000 na mikrolitr (szczegóły podano w punkcie Ramiona i interwencja). Badacze będą agresywnie monitorować liczbę płytek krwi w grupie interwencyjnej, w zależności od warstwy, do której pacjent jest włączony .

W warstwie, w której wyjściowa liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 000 na mikrolitr, istnieje bardzo małe prawdopodobieństwo, że liczba płytek krwi wzrośnie do ponad 100 000 na mikrolitr po przetoczeniu pojedynczego koncentratu płytek krwi. W tej warstwie zostaną przetoczone dwa koncentraty płytek krwi (po 20 ml/kg każdy) bez wykonywania liczenia płytek krwi pomiędzy dwoma testowymi transfuzjami.

W warstwie, która ma wyjściową liczbę płytek krwi od 50 000 do 100 000 na mikrolitr, liczba płytek krwi zostanie przeprowadzona po pojedynczej transfuzji.

W obu warstwach liczba płytek krwi zostanie powtórzona w okresie okna wynoszącym 2 godziny po zakończeniu transfuzji płytek krwi. Jeśli to możliwe, badacze spróbują połączyć tę liczbę płytek krwi z inną próbką krwi dla wskazań klinicznych. Badacze spróbują uzyskać liczbę płytek krwi po transfuzji w ciągu 2 godzin. Jeśli liczba płytek krwi u pacjenta jest mniejsza niż 100 000 na mikrolitr, badacze powtórzą transfuzję płytek krwi itd. do 8 rano następnego dnia). Badacze tymczasowo zaprzestaną transfuzji koncentratów płytek krwi, gdy uzyskają wartość powyżej 100 000 na mikrolitr. Oprócz liczby płytek krwi wykonywanej po transfuzji, badacze wykonają również liczbę płytek krwi dla następujących wskazań:

(i) Kliniczne krwawienia (ii) Rutynowa liczba płytek krwi raz na 24 godziny do zamknięcia PDA lub spełnienia kryterium 120 godzin po randomizacji.

Liczba płytek krwi w przypadku krwawień klinicznych i rutynowa liczba płytek krwi nie będzie powtarzana, jeśli liczba płytek krwi po transfuzji jest już dostępna w okresie 4 godzin przed transfuzją.

Grupa kontrolna: (szczegóły podano w części Broń i interwencja) W grupie kontrolnej badacze wykonają liczenie płytek krwi zgodnie ze standardowymi praktykami jednostkowymi. Liczba płytek krwi zostanie powtórzona za każdym razem, gdy od pacjenta zostanie pobrana kolejna próbka ze wskazania klinicznego lub dłużej z rutynowymi próbkami wieczorem lub rano. Transfuzja płytek krwi zostanie powtórzona, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 20 000 na mikrolitr lub jeśli zostanie spełnione którekolwiek z powyższych kryteriów.

W obu grupach przed transfuzją zostaną przetoczone koncentraty płytek krwi zgodnie z liczbą płytek krwi. U niemowląt z liczbą płytek krwi < 50 000, 50-75 000 i 75-1, 00, 00 na mikrolitr badacze przetoczą odpowiednio odpowiednio 20, 15 i 10 ml/kg mc./przetoczenie do maksymalnie 40 ml/kg mc./dobę. Badacze podają furosemid w dawce 0,5 mg/kg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym w połowie transfuzji, jeśli zespół leczący klinicznie uważa, że ​​u pacjenta może rozwinąć się zastoinowa niewydolność serca lub obrzęk płuc.

Punkty końcowe badania:

Pacjenci będą obserwowani w badaniu aż do najwcześniejszego z nich

1. Wycofanie zgody
2. Wypis ze szpitala
3. Śmierć