Transfusion plaquettaire pour le traitement du canal artériel persistant chez les nouveau-nés prématurés thrombocytopéniques

Contexte de l'étude :

Les bébés prématurés constituent un groupe unique de patients dans l'unité de soins intensifs néonatals. La persistance du canal artériel (PDA) est une complication fréquente liée à l'âge gestationnel de l'accouchement prématuré. Chez les nourrissons nés à moins de 32 semaines de gestation, la fréquence de la PDA a été rapportée de 50 % à 80 %. La fermeture physiologique du canal artériel se produit dans les 3 premiers jours après la naissance. La persistance d'un PDA au-delà des premiers jours de vie postnatals est cependant fréquemment associée à de multiples complications graves, principalement chez les nourrissons les plus immatures. On pense actuellement que la fermeture du canal artériel (DA) implique un processus en deux étapes. La première fermeture, « provisoire », est réalisée par la contraction des cellules musculaires lisses et la constriction du canal artériel (DA). Par la suite, la prolifération des cellules dans l'ancienne lumière DA conduit à un remodelage anatomique de la DA et permet une fermeture permanente. Récemment, une association entre le nombre absolu de plaquettes et la fermeture du canal artériel a fait l'objet de recherches. Diverses études prospectives et rétrospectives ont été menées pour le même. En 2015, une revue systématique et une méta-analyse par Sorina et al ont montré une association positive significative entre la PDA et la thrombocytopénie. Par conséquent, les enquêteurs ont prévu un essai contrôlé randomisé pour rechercher l'effet de la transfusion de plaquettes sur les taux de fermeture du canal artériel.

Question de recherche:

Les critères libéraux de transfusion plaquettaire permettent-ils d'obtenir des taux de fermeture de PDA plus précoces que les critères de transfusion plaquettaire restrictifs standard chez les nouveau-nés prématurés thrombocytopéniques (<35 semaines de gestation) avec une PDA hémodynamiquement significative se présentant dans les 14 premiers jours de vie ?

Objectifs:

Objectif principal : Déterminer si les critères libéraux de transfusion plaquettaire permettent d'obtenir des taux de fermeture de PDA plus précoces dans les 120 heures par rapport aux critères de transfusion plaquettaire restrictifs standard chez les nouveau-nés prématurés thrombocytopéniques (<35 semaines de gestation) avec une PDA hémodynamiquement significative se présentant dans les 14 premiers jours de vie.

Objectifs secondaires :

1. Déterminer le délai entre la transfusion de plaquettes et la fermeture du PDA.

2. Pour comparer entre les 2 groupes :

   1. Proportion chez qui le PDA est ouvert 24 heures après la dernière dose de la cure de médicaments
   2. Proportion chez qui le PDA est échocardiographiquement hémodynamiquement significatif à 24 heures après la dernière dose du traitement médicamenteux
   3. Proportion chez qui le PDA est échocardiographiquement hémodynamiquement significatif à 120 heures après la randomisation
   4. Volume cumulé de concentré plaquettaire reçu dans les 120 heures suivant la randomisation
   5. Tout type de saignement clinique dans les 120 heures suivant la randomisation
   6. Hémorragie intraventriculaire (IVH) d'apparition récente de tout grade dans les 120 heures suivant la randomisation
   7. Nouvelle apparition d'HIV de grade 3,4 dans les 120 heures suivant la randomisation
   8. Mortalité dans les 120 heures suivant la randomisation
   9. Mortalité à tout moment pendant le séjour à l'hôpital
   10. Durée du séjour à l'hôpital
   11. Taux de réouverture des PDA initialement fermés dans les 120 heures suivant la randomisation

Étudier le design:

Il s'agira d'un essai randomisé, ouvert et contrôlé.

Lieu d'étude Unité néonatale du Département de pédiatrie de l'Institut post-universitaire d'éducation et de recherche médicales (PGIMER), Chandigarh, Inde

Période d'étude:

• Recrutement des sujets et collecte des données : janvier 2016 à décembre 2016 (12 mois)
• Analyse des données : janvier 2017 à mars 2017 (3 mois)
• Rédaction du mémoire : avril 2017 à juin 2017 (3 mois)

Critères de sélection (tous doivent être remplis) :

Les enquêteurs examineront tous les nouveau-nés innés et nés (admis en unité de soins intensifs néonatals (USIN) ou en pouponnière néonatale (NNN) pour les éléments suivants :

1. Âge gestationnel jusqu'à 346/7 semaines
2. PDA détecté pour la première fois à moins de 14 jours d'âge postnatal

Les nourrissons qui répondent aux critères de dépistage subiront une échocardiographie réalisée par le 1er investigateur et une numération plaquettaire et seront inclus s'ils remplissent tous les critères d'inclusion suivants mentionnés ci-dessous.

Procédure de numération plaquettaire :

Les enquêteurs prélèveront 0,5 ml de sang dans un récipient d'acide éthylène diamine tétraacétique (EDTA) et l'enverront immédiatement pour analyse au laboratoire d'urgence salle n ° 24 situé dans le centre de traumatologie avancé PGIMER Chandigarh. Un technicien mesurera la numération plaquettaire à l'aide d'un coutre de cellules sanguines automatisé (Sysmex KX-21 Coulter) situé dans ce laboratoire. L'un des co-investigateurs (N.V.) veillera à ce que l'installation de numération plaquettaire soit disponible 24h/24 dans un délai d'environ 2 heures pour les sujets inscrits à l'essai, et assurera également le contrôle qualité de la procédure.

Procédure d'échocardiographie :

Le premier enquêteur (JK) effectuera l'échocardiogramme sur un appareil à ultrasons portable SonoSite MicroMaxx. Les nouveau-nés de naissance extrêmement faible (ELBW) seront dépistés dans les 48 premières heures conformément à la politique de l'unité, et les autres ne subiront une échocardiographie que lorsqu'il y aura des signes cliniques de PDA. Avant d'effectuer l'échocardiogramme, le premier chercheur utilisera un numéro de code aléatoire unique généré sur le site Web comme identifiant du patient. Le premier enquêteur effectuera immédiatement une sauvegarde de chaque échocardiogramme sur un disque dur externe et les fichiers vidéo seront nommés avec le même numéro de code aléatoire généré par le site Web. L'un des co-investigateurs (VS ou SS) examinera les échocardiogrammes numérotés de code. VS et SS seront masqués à l'identité et aux détails cliniques des patients. La clé des numéros de code sera conservée par JK et Sourabh Dutta (SD). Le diagnostic échocardiographique de PDA par VS ou SS sera considéré comme le gold standard.

Les informations suivantes seront enregistrées pour chaque échocardiogramme :

1. Si le canal artériel est perméable ou fermé.
2. S'il est perméable, diamètre transductal, vitesse canalaire, flux diastolique PA gauche antégrade, rapport oreillette gauche/aorte (LA/Ao), E/A, temps de relaxation isovolumique (IVRT), schéma de flux sanguin diastolique absent ou inversé dans l'aorte thoracique descendante .

Information du patient et consentement éclairé :

Le 1er chercheur (J.K.) approchera les parents des sujets qui répondent aux critères d'éligibilité ci-dessus pour une éventuelle inscription à l'étude. Le premier investigateur leur fournira une fiche d'information détaillée et donnera également une explication verbale sur l'étude. Le premier investigateur n'enrôlera les nouveau-nés qu'après avoir obtenu le consentement éclairé écrit de l'un des parents.

Données de base :

Les enquêteurs enregistreront les données maternelles et néonatales de base.

Traitement médical du PDA :

Comme tous les sujets recrutés dans l'essai auront une PDA significative sur le plan hémodynamique, ils seront tous traités médicalement. Les détails sont donnés sous la rubrique intervention.

Certains sujets peuvent être recrutés dans un autre ECR en cours au cours des premiers mois de cet essai. L'autre ECR compare le paracétamol et l'ibuprofène en aveugle chez des sujets avec un PDA hémodynamiquement significatif pour la fermeture du PDA. Pour ces sujets, le régime médicamenteux d'essai sera suivi. L'essai index ne sera pas affecté par le fait d'être co-recruté dans l'autre ECR en cours. Si une dose particulière de médicament ne peut pas être administrée en raison d'une contre-indication (un effet indésirable ou une condition clinique défavorable) qui survient au cours du traitement, cette dose sera reportée jusqu'à ce qu'il soit sûr d'administrer la dose. La durée du traitement médical sera considérée comme la durée totale incluant la/les dose(s) différée(s).

Randomisation:

Les enquêteurs alloueront les patients selon une conception stratifiée, randomisée en blocs. Les enquêteurs stratifieront les patients dans les strates suivantes : a) numération plaquettaire < 50 000 par microlitre b) numération plaquettaire de 50 000 à 100 000 par microlitre. Le guide en chef Sourabh Dutta (S.D.) générera la séquence de randomisation et construira des blocs pairs, permutés et variant au hasard pour chaque strate. Le guide en chef dissimulera les tailles des blocs jusqu'à la fin de l'étude. Chaque strate aura sa séquence de randomisation indépendante. Une fois que le 1er enquêteur a identifié la strate, S.D. attribuera au hasard des sujets à un groupe d'intervention ou de contrôle. Les enquêteurs assureront la dissimulation de l'attribution en utilisant des enveloppes scellées opaques numérotées en série qui porteront un bout de papier avec le groupe d'attribution.

Groupes d'attribution :

Groupe d'intervention : les enquêteurs transfuseront des concentrés plaquettaires pour maintenir la numération plaquettaire au-dessus de 1 00 000 par microlitre (les détails sont donnés sous Bras et intervention) Les enquêteurs surveilleront de manière agressive la numération plaquettaire dans le groupe d'intervention, en fonction de la strate dans laquelle le sujet est inscrit .

Dans la strate dont la numération plaquettaire de base est inférieure à 50 000 par microlitre, il y a très peu de chances que la numération plaquettaire atteigne plus de 100 000 par microlitre avec une seule transfusion de concentré plaquettaire. Dans cette strate, deux concentrés plaquettaires dos à dos (20 ml/kg chacun) seront transfusés sans effectuer de numération plaquettaire entre les 2 transfusions tests.

Dans la strate qui a une numération plaquettaire de base de 50 000 à 100 000 par microlitre, une numération plaquettaire sera effectuée après une seule transfusion.

Dans les deux strates, la numération plaquettaire sera répétée dans une période fenêtre de 2 heures après la fin de la transfusion de plaquettes. Les investigateurs tenteront d'associer cette numération plaquettaire à un autre prélèvement sanguin pour des indications cliniques si possible. Les enquêteurs tenteront d'obtenir la numération plaquettaire post-transfusionnelle dans un délai de 2 heures. Si le sujet a une numération plaquettaire inférieure à 100 000 par microlitre, les investigateurs renouvelleront une transfusion de plaquettes, et ainsi de suite, sous réserve d'un volume maximum de 40 ml/kg/jour de concentrés plaquettaires sur une période de 24 heures (définie comme 8 AM à 8h00 le lendemain). Les enquêteurs arrêteront temporairement de transfuser des concentrés de plaquettes une fois qu'ils auront obtenu une valeur supérieure à 100 000 par microlitre. En plus des numérations plaquettaires effectuées après la transfusion, les investigateurs effectueront également des numérations plaquettaires pour les indications suivantes :

(i) Saignements cliniques (ii) Une numération plaquettaire de routine une fois toutes les 24 heures jusqu'à la fermeture du PDA ou le critère de 120 heures après la randomisation est atteint.

La numération plaquettaire pour les saignements cliniques et la numération plaquettaire de routine ne seront pas répétées si une numération plaquettaire post-transfusionnelle est déjà disponible dans une période de fenêtre de 4 heures avant.

Groupe de contrôle : (les détails sont donnés sous Armes et intervention) Dans le groupe de contrôle, les enquêteurs effectueront une numération plaquettaire conformément aux pratiques standard de l'unité. Une numération plaquettaire sera répétée chaque fois que le sujet sera prélevé pour une indication clinique ou plus longue avec des prélèvements de routine le soir ou le matin. Une transfusion de plaquettes sera répétée si le nombre de plaquettes tombe à moins de 20 000 par microlitre ou si l'un des critères ci-dessus est rempli.

Dans les deux groupes, les concentrés plaquettaires seront transfusés en fonction de la numération plaquettaire avant la transfusion. Chez les bébés avec une numération plaquettaire < 50 000, 50-75 000 et 75-1, 00, 00 par microlitre, les investigateurs transfuseront respectivement à 20, 15 et 10 ml/kg/transfusion jusqu'à un maximum de 40 ml/kg/jour. Les investigateurs administreront du furosémide injectable 0,5 mg/kg en injection IV lente à mi-chemin de la transfusion si l'équipe soignante estime cliniquement que le patient est susceptible de développer une insuffisance cardiaque congestive ou un œdème pulmonaire.

Critères d'évaluation :

Les sujets seront suivis dans l'étude jusqu'au premier parmi

1. Retrait du consentement
2. Décharge de l'hopital
3. Décès