Transfusión de plaquetas para el tratamiento del conducto arterioso permeable en recién nacidos prematuros trombocitopénicos

Antecedentes del estudio:

Los bebés prematuros son un grupo único de pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales. El conducto arterioso permeable (CAP) es una complicación común relacionada con la edad gestacional del parto prematuro. En lactantes nacidos con menos de 32 semanas de gestación, se ha informado una frecuencia de CAP del 50% al 80%. El cierre fisiológico del conducto arterioso ocurre en los primeros 3 días después del nacimiento. Sin embargo, la persistencia de un CAP más allá de los primeros días posnatales de vida se asocia frecuentemente con múltiples complicaciones graves, predominantemente en los lactantes más inmaduros. Actualmente se cree que el cierre del conducto arterioso (DA) implica un proceso de dos pasos. El primer cierre "provisional" se logra mediante la contracción de las células del músculo liso y la constricción del conducto arterioso (DA). Posteriormente, la proliferación de células dentro de la luz DA anterior conduce a la remodelación anatómica de la DA y permite el cierre permanente. Recientemente, una asociación entre el recuento absoluto de plaquetas y el cierre del conducto arterioso ha sido el foco de investigación. Se han realizado varios estudios prospectivos y retrospectivos sobre el mismo. En 2015, la revisión sistemática y el metanálisis de Sorina et al. mostraron una asociación positiva significativa entre el CAP y la trombocitopenia. Por lo tanto, los investigadores planificaron un ensayo controlado aleatorio para buscar el efecto de la transfusión de plaquetas en las tasas de cierre del conducto arterioso.

Pregunta de investigación:

¿Los criterios de transfusión de plaquetas liberales logran tasas de cierre del CAP más tempranas que los criterios de transfusión de plaquetas restrictivos estándar entre los recién nacidos prematuros trombocitopénicos (<35 semanas de gestación) con CAP hemodinámicamente significativo que se presenta dentro de los primeros 14 días de vida?

Objetivos:

Objetivo primario: Determinar si los criterios de transfusión de plaquetas liberales logran tasas de cierre del CAP más tempranas dentro de las 120 horas en comparación con los criterios de transfusión de plaquetas restrictivos estándar entre los recién nacidos prematuros trombocitopénicos (<35 semanas de gestación) con CAP hemodinámicamente significativo que se presenta dentro de los primeros 14 días de vida.

Objetivos secundarios:

1. Determinar el tiempo transcurrido entre la transfusión de plaquetas y el cierre del CAP.

2. Para comparar entre los 2 grupos:

   1. Proporción en la que el PDA está abierto a las 24 horas después de la última dosis del ciclo de medicación
   2. Proporción en la que el PDA es ecocardiográficamente significativo desde el punto de vista hemodinámico a las 24 horas después de la última dosis del ciclo de medicación
   3. Proporción en la que el PDA es hemodinámicamente significativo ecocardiográficamente a las 120 horas después de la aleatorización
   4. Volumen acumulado de concentrado de plaquetas recibido dentro de las 120 horas posteriores a la aleatorización
   5. Cualquier tipo de sangrado clínico dentro de las 120 horas posteriores a la aleatorización
   6. Hemorragia intraventricular (HIV) de nueva aparición de cualquier grado dentro de las 120 horas posteriores a la aleatorización
   7. IVH de nuevo inicio de grado 3,4 dentro de las 120 horas posteriores a la aleatorización
   8. Mortalidad dentro de las 120 horas posteriores a la aleatorización
   9. Mortalidad en cualquier momento durante la estancia hospitalaria
   10. Duración de la estancia hospitalaria
   11. Tasa de reapertura de PDA que inicialmente se había cerrado dentro de las 120 horas posteriores a la aleatorización

Diseño del estudio:

Este será un ensayo aleatorizado, abierto y controlado.

Lugar de estudio Unidad de recién nacidos del Departamento de Pediatría Instituto de Posgrado de Educación e Investigación Médica (PGIMER), Chandigarh, India

Periodo de estudio:

• Reclutamiento de sujetos y recolección de datos: enero de 2016 a diciembre de 2016 (12 meses)
• Análisis de datos: enero 2017 a marzo 2017 (3 meses)
• Redacción de tesis: abril de 2017 a junio de 2017 (3 meses)

Criterios de selección (todos deben cumplirse):

Los investigadores evaluarán a todos los neonatos nacidos y nacidos fuera del hogar (ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos neonatales (NICU) o en la sala de recién nacidos (NNN) para lo siguiente:

1. Edad gestacional hasta 346/7 semanas
2. PDA detectado por primera vez con menos de 14 días de edad posnatal

Los bebés que cumplan con los criterios de selección se someterán a un ecocardiograma realizado por el primer investigador y un recuento de plaquetas y serán incluidos si cumplen con todos los siguientes criterios de inclusión que se mencionan a continuación.

Procedimiento de recuento de plaquetas:

Los investigadores extraerán 0,5 ml de sangre en un recipiente de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y lo enviarán inmediatamente para su análisis a la sala n.° 24 del laboratorio de emergencia ubicado en el Centro de Trauma Avanzado PGIMER Chandigarh. Un técnico medirá el recuento de plaquetas mediante el uso de una cuchilla de glóbulos automatizada (Sysmex KX-21 Coulter) ubicada en este laboratorio. Uno de los co-investigadores (N.V.) se asegurará de que la instalación de recuento de plaquetas esté disponible las 24 horas del día en un tiempo de respuesta de aproximadamente 2 horas para los sujetos inscritos en el ensayo, y también garantizará el control de calidad del procedimiento.

Procedimiento de ecocardiografía:

El primer investigador (JK) realizará el ecocardiograma en una máquina de ultrasonido portátil SonoSite MicroMaxx. Los neonatos de nacimiento extremadamente bajo (ELBW) serán evaluados en las primeras 48 horas según la política de la unidad, y el resto se someterá a una ecocardiografía solo cuando haya signos clínicos de PDA. Antes de realizar el ecocardiograma, el primer investigador utilizará un número de código aleatorio único generado en el sitio web como identificador del paciente. El primer investigador realizará una copia de seguridad de cada ecocardiograma inmediatamente en un disco duro externo y los archivos de video se nombrarán con el mismo número de código aleatorio generado en el sitio web. Uno de los coinvestigadores (VS o SS) revisará los ecocardiogramas numerados en código. VS y SS se ocultarán a la identidad y los detalles clínicos de los pacientes. La clave de los números de código será mantenida por JK y Sourabh Dutta (SD). El diagnóstico ecocardiográfico de CAP por VS o SS se considerará el estándar de oro.

Para cada ecocardiograma se registrará la siguiente información:

1. Si el conducto arterioso está permeable o cerrado.
2. Si es permeable, diámetro transductal, velocidad ductal, flujo diastólico anterógrado de la PA izquierda, relación aurícula izquierda/aorta (LA/Ao), E/A, tiempo de relajación isovolumétrica (IVRT), patrón de flujo sanguíneo diastólico ausente o invertido en la aorta torácica descendente .

Información del paciente y consentimiento informado:

El primer investigador (J.K.) se acercará a los padres de los sujetos que cumplan con los criterios de elegibilidad anteriores para una posible inscripción en el estudio. El primer investigador les proporcionará una hoja de información detallada y también dará una explicación verbal sobre el estudio. El primer investigador inscribirá a los recién nacidos solo después de obtener el consentimiento informado por escrito de uno de los padres.

Datos de referencia:

Los investigadores registrarán los datos maternos y neonatales de referencia.

Tratamiento médico del CAP:

Como todos los sujetos reclutados en el ensayo tendrán PDA hemodinámicamente significativo, todos recibirán tratamiento médico. Los detalles se dan bajo el título de intervención.

Algunos sujetos pueden ser reclutados en otro ECA en curso durante los meses iniciales de este ensayo. El otro ECA compara paracetamol e ibuprofeno de forma ciega entre sujetos con CAP hemodinámicamente significativo para el cierre del CAP. Para tales sujetos, se seguirá el régimen del fármaco de prueba. El ensayo índice no se verá afectado por el reclutamiento conjunto en el otro ECA en curso. Si no se puede administrar una dosis particular de medicamento debido a una contraindicación (un efecto adverso o una condición clínica adversa) que surge durante el curso del tratamiento, esa dosis se pospondrá hasta que sea seguro administrarla. Se tomará como duración del tratamiento médico la duración total incluyendo la/s dosis diferida/s.

Aleatorización:

Los investigadores asignarán a los pacientes de acuerdo con un diseño aleatorizado en bloques estratificado. Los investigadores estratificarán a los pacientes en los siguientes estratos: a) recuento de plaquetas < 50 000 por microlitro b) recuento de plaquetas 50 000-100 000 por microlitro. El guía jefe Sourabh Dutta (S.D.) generará la secuencia de aleatorización y construirá bloques aleatorios, permutados y con números pares para cada estrato. El guía principal ocultará los tamaños de los bloques hasta el final del estudio. Cada estrato tendrá su secuencia de aleatorización independiente. Después de que el primer investigador identifica el estrato, S.D. asignará aleatoriamente a los sujetos a un grupo de intervención o de control. Los investigadores garantizarán el ocultamiento de la asignación mediante el uso de sobres sellados opacos numerados en serie que llevarán una hoja de papel con el grupo de asignación.

Grupos de asignación:

Grupo de intervención: los investigadores realizarán transfusiones de concentrados de plaquetas para mantener el recuento de plaquetas por encima de 1,00,000 por microlitro (los detalles se brindan en Armas e intervención) Los investigadores controlarán agresivamente los recuentos de plaquetas en el grupo de intervención, según el estrato en el que esté inscrito el sujeto .

En el estrato que tiene un recuento basal de plaquetas inferior a 50 000 por microlitro, hay muy pocas posibilidades de que el recuento de plaquetas aumente a más de 100 000 por microlitro con una sola transfusión de concentrado de plaquetas. En este estrato, se transfundirán dos concentrados de plaquetas consecutivos (20 ml/kg cada uno) sin realizar un recuento de plaquetas entre las 2 transfusiones de prueba.

En el estrato que tenga un recuento basal de plaquetas de 50.000 a 100.000 por microlitro, se realizará un recuento de plaquetas después de una sola transfusión.

En ambos estratos se repetirá el conteo de plaquetas en un período ventana de 2 horas luego de finalizada la transfusión de plaquetas. Los investigadores intentarán controlar este recuento de plaquetas con otra muestra de sangre para indicaciones clínicas, si es posible. Los investigadores intentarán obtener el recuento de plaquetas posterior a la transfusión dentro de un tiempo de respuesta de 2 horas. Si el sujeto tiene un recuento de plaquetas inferior a 100.000 por microlitro, los investigadores repetirán una transfusión de plaquetas, y así sucesivamente, sujeto a un volumen máximo de 40 ml/kg/día de concentrados de plaquetas en un período de 24 horas (definido como 8 AM a las 8 AM del día siguiente). Los investigadores dejarán de transfundir temporalmente concentrados de plaquetas una vez que obtengan un valor superior a 100 000 por microlitro. Además de los recuentos de plaquetas realizados después de la transfusión, los investigadores también realizarán recuentos de plaquetas para las siguientes indicaciones:

(i) Hemorragias clínicas (ii) Un recuento de plaquetas de rutina una vez cada 24 horas hasta que se cierre el PDA o se cumpla el criterio de 120 horas después de la aleatorización.

El recuento de plaquetas para hemorragias clínicas y los recuentos de plaquetas de rutina no se repetirán en caso de que ya esté disponible un recuento de plaquetas posterior a la transfusión dentro de un período de ventana de 4 horas antes.

Grupo de control: (los detalles se proporcionan en Armas e intervención) En el grupo de control, los investigadores realizarán recuentos de plaquetas según las prácticas estándar de la unidad. Se repetirá un recuento de plaquetas cada vez que se tome una muestra del sujeto para una indicación clínica o más tiempo con muestras de rutina por la tarde o por la mañana. Se repetirá una transfusión de plaquetas si el recuento de plaquetas desciende a menos de 20.000 por microlitro o si se cumple alguno de los criterios anteriores.

En ambos grupos, los concentrados de plaquetas se transfundirán de acuerdo con el recuento de plaquetas antes de la transfusión. En bebés con recuento de plaquetas < 50000, 50-75000 y 75-1, 00, 00 por microlitro, los investigadores transfundirán @ 20, 15 y 10 ml/kg/transfusión respectivamente hasta un máximo de 40 ml/kg/día. Los investigadores administrarán una inyección de furosemida de 0,5 mg/kg como una inyección IV lenta a la mitad de la transfusión si el equipo de tratamiento considera clínicamente que es probable que el paciente desarrolle insuficiencia cardíaca congestiva o edema pulmonar.

Puntos finales del estudio:

Los sujetos serán seguidos en el estudio hasta el más temprano entre

1. Retiro del consentimiento
2. El alta hospitalaria
3. Muerte