Transfusão de plaquetas para tratamento da persistência do canal arterial em recém-nascidos prematuros trombocitopênicos

Histórico do estudo:

Os bebês prematuros são um grupo único de pacientes na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. A persistência do canal arterial (PCA) é uma complicação comum relacionada à idade gestacional do parto prematuro. Em bebês nascidos com menos de 32 semanas de gestação, a frequência de PCA foi relatada de 50% a 80%. O fechamento fisiológico do canal arterial ocorre nos primeiros 3 dias após o nascimento. A persistência de um PCA além dos primeiros dias de vida pós-natal, no entanto, está frequentemente associada a múltiplas complicações graves, predominantemente nos lactentes mais imaturos. Atualmente, acredita-se que o fechamento do canal arterial (DA) envolve um processo de duas etapas. O primeiro fechamento "provisório" é realizado pela contração das células musculares lisas e pela constrição do ducto arterioso (DA). Posteriormente, a proliferação de células dentro do antigo lúmen DA leva à remodelação anatômica da DA e permite o fechamento permanente. Recentemente, uma associação entre a contagem absoluta de plaquetas e o fechamento do canal arterial tem sido foco de pesquisa. Vários estudos prospectivos e retrospectivos foram realizados para o mesmo. Em 2015, a revisão sistemática e metanálise de Sorina et al mostraram uma associação positiva significativa entre PCA e trombocitopenia. Portanto, os investigadores planejaram um estudo randomizado controlado para procurar o efeito da transfusão de plaquetas nas taxas de fechamento do canal arterial.

Questão de pesquisa:

Os critérios liberais de transfusão de plaquetas alcançam taxas de fechamento de PCA mais precoces do que os critérios padrão de transfusão de plaquetas restritivas entre neonatos prematuros trombocitopênicos (<35 semanas de gestação) com PCA hemodinamicamente significativo apresentando-se nos primeiros 14 dias de vida?

Objetivos.

Objetivo primário: determinar se os critérios liberais de transfusão de plaquetas atingem taxas de fechamento de PCA mais cedo em 120 horas em comparação com os critérios de transfusão de plaquetas restritivas padrão entre neonatos prematuros trombocitopênicos (<35 semanas de gestação) com PCA hemodinamicamente significativo apresentando-se nos primeiros 14 dias de vida.

Objetivos secundários:

1. Determinar o período de tempo entre a transfusão de plaquetas e o fechamento do PCA.

2. Para comparar entre os 2 grupos:

   1. Proporção em que o PCA está aberto 24 horas após a última dose do curso da medicação
   2. Proporção em que a PCA é ecocardiograficamente significativa hemodinamicamente 24 horas após a última dose do curso da medicação
   3. Proporção em que a PCA é ecocardiograficamente hemodinamicamente significativa em 120 horas após a randomização
   4. Volume cumulativo de concentrado de plaquetas recebido dentro de 120 horas após a randomização
   5. Qualquer tipo de sangramento clínico dentro de 120 horas após a randomização
   6. Novo início de hemorragia intraventricular (IVH) de qualquer grau dentro de 120 horas após a randomização
   7. Novo início de IVH de grau 3,4 dentro de 120 horas após a randomização
   8. Mortalidade dentro de 120 horas após a randomização
   9. Mortalidade a qualquer momento durante a internação
   10. Duração da internação
   11. Taxa de reabertura de PCA que inicialmente fechou dentro de 120 horas após a randomização

Design de estudo:

Este será um estudo randomizado, aberto e controlado.

Local do estudo Unidade Neonatal do Instituto de Pós-Graduação em Pediatria de Educação e Pesquisa Médica (PGIMER), Chandigarh, Índia

Período de estudos:

• Recrutamento de sujeitos e coleta de dados: janeiro de 2016 a dezembro de 2016 (12 meses)
• Análise de dados: janeiro de 2017 a março de 2017 (3 meses)
• Redação da dissertação: abril de 2017 a junho de 2017 (3 meses)

Critérios de triagem (todos devem ser cumpridos):

Os investigadores farão a triagem de todos os recém-nascidos e recém-nascidos (internados na unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) ou berçário neonatal (NNN) para o seguinte:

1. Idade gestacional até 346/7 semanas
2. PDA detectado pela primeira vez com menos de 14 dias de idade pós-natal

Os bebês que atendem aos critérios de triagem serão submetidos a um ecocardiograma conduzido pelo 1º investigador e a uma contagem de plaquetas e serão incluídos se preencherem todos os critérios de inclusão mencionados abaixo.

Procedimento de contagem de plaquetas:

Os investigadores colherão 0,5 ml de sangue em um recipiente de ácido etileno diamino tetraacético (EDTA) e o enviarão imediatamente para análise no laboratório de emergência, sala nº 24, situado no Centro de Trauma Avançado PGIMER Chandigarh. Um técnico medirá a contagem de plaquetas usando um coletor automático de células sanguíneas (Sysmex KX-21 Coulter) situado neste laboratório. Um dos co-investigadores (N.V.) garantirá que a instalação de contagem de plaquetas esteja disponível 24 horas por dia em um tempo de resposta de cerca de 2 horas para indivíduos inscritos no estudo e também garantirá o controle de qualidade do procedimento.

Procedimento de ecocardiografia:

O primeiro investigador (JK) realizará o ecocardiograma em uma máquina de ultrassom portátil SonoSite MicroMaxx. Recém-nascidos extremamente baixos (ELBW) serão triados nas primeiras 48 horas de acordo com a política da unidade, e o restante será submetido a ecocardiografia somente quando houver sinais clínicos de PDA. Antes de realizar o ecocardiograma, o primeiro investigador usará um número de código aleatório exclusivo gerado no site como identificador do paciente. O primeiro investigador fará um backup de cada ecocardiograma imediatamente em um disco rígido externo e os arquivos de vídeo serão nomeados com o mesmo número de código aleatório gerado pelo site. Um dos co-investigadores (VS ou SS) revisará os ecocardiogramas numerados por código. VS e SS serão mascarados para a identidade e detalhes clínicos dos pacientes. A chave para os números de código será mantida por JK e Sourabh Dutta (SD). O diagnóstico ecocardiográfico de PCA por SV ou SS será considerado o padrão-ouro.

As seguintes informações serão registradas para cada ecocardiograma:

1. Se o canal arterial está patente ou fechado.
2. Se estiver patente, diâmetro transductal, velocidade ductal, fluxo diastólico PA esquerdo anterógrado, relação átrio esquerdo/aorta (AE/Ao), E/A, tempo de relaxamento isovolumétrico (IVRT), padrão de fluxo sanguíneo diastólico ausente ou reverso na aorta torácica descendente .

Informações do paciente e consentimento informado:

O primeiro investigador (J.K.) abordará os pais dos indivíduos que atendem aos critérios de elegibilidade acima para possível inscrição no estudo. O primeiro investigador fornecerá a eles uma folha de informações detalhadas e também dará uma explicação verbal sobre o estudo. O primeiro investigador inscreverá recém-nascidos somente após obter o consentimento informado por escrito de um dos pais.

Dados básicos:

Os investigadores registrarão os dados maternos e neonatais da linha de base.

Tratamento médico da PCA:

Como todos os indivíduos recrutados no estudo terão PDA hemodinamicamente significativa, todos serão tratados clinicamente. Os detalhes são fornecidos no título de intervenção.

Alguns indivíduos podem ser recrutados em outro RCT em andamento durante os meses iniciais deste estudo. O outro RCT compara paracetamol e ibuprofeno de forma cega entre indivíduos com PCA hemodinamicamente significativa para o fechamento da PCA. Para tais indivíduos, o regime de drogas experimental será seguido. O teste índice não será afetado por ser co-recrutado no outro RCT em andamento. Se uma determinada dose de medicamento não puder ser administrada devido a uma contraindicação (um efeito adverso ou condição clínica adversa) que surja durante o tratamento, essa dose será adiada até que seja seguro administrá-la. A duração do tratamento médico será tomada como a duração total, incluindo a(s) dose(s) adiada(s).

Randomization:

Os investigadores irão alocar os pacientes de acordo com um desenho estratificado em bloco randomizado. Os investigadores estratificarão os pacientes nos seguintes estratos: a) contagem de plaquetas < 50.000 por microlitro b) contagem de plaquetas 50.000-100.000 por microlitro. O guia-chefe Sourabh Dutta (S.D.) irá gerar a sequência de randomização e construir aleatoriamente variando, permutando, blocos de números pares para cada estrato. O guia-chefe ocultará os tamanhos dos blocos até o final do estudo. Cada estrato terá sua sequência de randomização independente. Depois que o 1º investigador identifica o estrato, S.D. irá alocar aleatoriamente indivíduos para uma intervenção ou grupo de controle. Os investigadores assegurarão a ocultação da alocação usando envelopes selados opacos numerados em série que conterão um pedaço de papel com o grupo de alocação.

Grupos de alocação:

Grupo de intervenção: Os investigadores irão transfundir concentrados de plaquetas para manter a contagem de plaquetas acima de 1.00.000 por microlitro (os detalhes são fornecidos em Armas e Intervenção). .

No estrato que tem uma contagem de plaquetas basal inferior a 50.000 por microlitro, há muito pouca chance de que a contagem de plaquetas suba para mais de 100.000 por microlitro com uma única transfusão de concentrado de plaquetas. Neste estrato, serão transfundidos dois concentrados de plaquetas back to back (20 ml/kg cada) sem realização de contagem de plaquetas entre as 2 transfusões de testes.

No estrato com contagem de plaquetas basal de 50.000 a 100.000 por microlitro, a contagem de plaquetas será realizada após uma única transfusão.

Em ambos os estratos, a contagem de plaquetas será repetida em um período de janela de 2 horas após o término da transfusão de plaquetas. Os investigadores tentarão combinar essa contagem de plaquetas com outra amostra de sangue para indicações clínicas, se possível. Os investigadores tentarão obter a contagem de plaquetas pós-transfusão dentro de um prazo de 2 horas. Se o sujeito tiver uma contagem de plaquetas inferior a 100.000 por microlitro, os investigadores repetirão uma transfusão de plaquetas e assim por diante, sujeito a um volume máximo de 40 ml/kg/dia de concentrados de plaquetas em um período de 24 horas (definido como 8 AM às 8 AM do dia seguinte). Os investigadores interromperão temporariamente a transfusão de concentrados de plaquetas assim que obtiverem um valor acima de 100.000 por microlitro. Além das contagens de plaquetas realizadas após a transfusão, os investigadores também realizarão contagens de plaquetas para as seguintes indicações:

(i) Sangramentos clínicos (ii) Uma contagem de plaquetas de rotina uma vez a cada 24 horas até o fechamento do PDA ou o critério de 120 horas após a randomização ser atendido.

A contagem de plaquetas para sangramentos clínicos e contagens de plaquetas de rotina não serão repetidas caso uma contagem de plaquetas pós-transfusão já esteja disponível dentro de um período de janela de 4 horas antes.

Grupo de controle: (os detalhes são fornecidos em Armas e intervenção) No grupo de controle, os investigadores realizarão contagens de plaquetas de acordo com as práticas padrão da unidade. Uma contagem de plaquetas será repetida sempre que o indivíduo for submetido a uma próxima amostra para uma indicação clínica ou mais com amostras de rotina à noite ou pela manhã. Uma transfusão de plaquetas será repetida se a contagem de plaquetas cair para menos de 20.000 por microlitro ou se algum dos critérios acima for atendido.

Em ambos os grupos, os concentrados de plaquetas serão transfundidos de acordo com a contagem de plaquetas antes da transfusão. Em bebês com contagem de plaquetas < 50.000, 50-75.000 e 75-1, 00, 00 por microlitro, os investigadores irão transfundir a 20, 15 e 10 ml/kg/transfusão, respectivamente, até um máximo de 40 ml/kg/dia. Os investigadores administrarão a injeção de furosemida 0,5 mg/kg como injeção intravenosa lenta no meio da transfusão se a equipe de tratamento considerar clinicamente que o paciente provavelmente desenvolverá insuficiência cardíaca congestiva ou edema pulmonar.

Pontos finais do estudo:

Os indivíduos serão acompanhados no estudo até o primeiro entre

1. Retirada de consentimento
2. Alta hospitalar
3. Morte