Pembrolizumab och rekombinant interleukin-12 vid behandling av patienter med solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar

• Behörighet är begränsad till patienter som har tumörer för vilka det finns en Food and Drug Administration (FDA)-godkänd indikation för anti-PD-(L)1-behandling. Patienterna måste ha fått och ha utvecklats förbi anti-PD(L)1 var för sig eller i kombination. Det finns ingen begränsning på antalet tidigare behandlingslinjer. Anti-PD-(L)1-terapi behöver inte vara den senast mottagna behandlingen

  • OBS: Före platsreservation måste webbplatser tillhandahålla följande information till ETCTN10061@upmc.edu för granskning av studiestolen: histologi, typ av tidigare terapi (terapier) och indikation för tidigare PD-(L)1-terapi

• Ålder >= 18 år

  • Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av pembrolizumab (MK-3475) i kombination med rhIL-12 hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 2 000/mcL (inom 28 dagar efter behandlingsstart)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL (inom 28 dagar efter behandlingsstart)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 28 dagar efter behandlingsstart)
• Hemoglobin >= 9 g/dL ELLER >= 5,6 mmol/L (inom 28 dagar efter behandlingsstart)
• Serum totalt bilirubin =< övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin =< ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > ULN; (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha en total bilirubinhalt på mindre än 3,0 mg/dL) (inom 28 dagar efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferas (AST) serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) =< 2,5 x institutionell ULN (inom 28 dagar efter behandlingsstart)

• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance (CrCl) (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) >= 60 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (inom 28 dagar efter behandlingsstart)

  • Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 28 dagar efter behandlingsstart)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som protrombintiden (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 28 dagar efter behandlingsstart)

• Villighet att genomgå tumörbiopsier vid tre tidpunkter: (1) förbehandling; (2) efter en vecka med rhIL12; och (3) efter 2 cykler av pembrolizumab (MK-3475)-interleukin (IL) 12 (dvs cirka 7 veckor från den första dosen av rhIL-12)

  • Vid varje tidpunkt är en kärnbiopsi att föredra (även om punchbiopsi kan ersättas hos lämpliga patienter)

    • Cytopatolog bör vara närvarande för att säkerställa att tumörbiopsiprovet är lämpligt
    • Minst 4 16 gauge (G) kärnbiopsier ska tas och triageras

  • Förbehandlingsbiopsi kan ersättas med ett arkivvävnadsprov om provet är det

    • Tillräckligt (kan ge minst 20 ofärgade objektglas); och
    • Nyligen (inom 8 veckor efter studiestart); och
    • Patienten har inte genomgått någon mellanliggande behandling
• Patienter måste ha mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1

• Effekterna av pembrolizumab (MK-3475) och/eller rIL-12 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet

  • Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
  • Kvinnliga patienter i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering; fertila patienter är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år
  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
  • Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av pembrolizumab (MK-3475) och/eller rhIL-12
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV) kan delta OM de uppfyller följande behörighetskrav:

  • De måste vara stabila på sin antiretrovirala regim, och de måste vara friska ur ett hiv-perspektiv
  • De måste ha en oupptäckbar virusmängd
  • De måste ha ett CD4-antal på mer än 250 celler/mcL
  • De får inte få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion

Exklusions kriterier:

• Patienter med en sekundär aktiv hematologisk malignitet inklusive men inte begränsat till kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatiska lymfom (SLL), Hodgkins lymfom, non-Hodgkins lymfom (NHL)

  • OBS: Patienter med en historia av hematologisk malignitet som tidigare behandlats och lösts kan inskrivas om annars uppfyller inklusions-/exkluderingskriterier (I/E)

• Patienter med autoimmuna cytopenier i anamnesen oavsett etiologi inklusive hemolytisk anemi, (AIHA), idiopatisk trombocytopeni purpura (ITP) och/eller annan cytopeni är uteslutna

  • OBS: Denna uteslutning gäller oavsett om denna cytopeni krävde tidigare terapi eller inte

• Patienter som har genomgått kemoterapi, målinriktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före den första dosen av försöksbehandlingen, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor. tidigare

  • Obs: Patienter med =< grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: Om patienter genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Patienter som för närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller som använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av försöksbehandlingen
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
• Har haft en tidigare monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare; icke-kliniskt signifikanta biverkningar kan betraktas som ett undantag efter diskussion med och godkännande av huvudutredaren
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling
• Patienter med kända aktiva och obehandlade hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Patienter med primära hjärntumörer eller karcinomatös meningit bör också uteslutas
• Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte kräver steroider under minst 7 dagar före försöksbehandling
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pembrolizumab (MK-3475) och/eller rhIL-12 eller andra medel som används i studien
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel; patienter med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel; patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien; patienter med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningen eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Patienter på någon systemisk kortikosteroidbehandling inom en vecka före det planerade datumet för första dos i studien skulle inte vara berättigade; undantag: patienter på fysiologiska ersättningsdoser av kortikosteroider är tillåtna
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studien krav
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen; gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom pembrolizumab (MK-3475) är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med pembrolizumab (MK-3475), bör amningen avbrytas om mamman behandlas med pembrolizumab (MK-3475); dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie; pembrolizumab (MK-3475) kan ha skadliga effekter på ett foster in utero; vidare är det inte känt om pembrolizumab (MK-3475) har övergående negativa effekter på sammansättningen av spermier

• Män och icke-gravida, icke-ammande kvinnor kan registreras om de är villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller anses mycket osannolikt att bli gravida; högst osannolikt att bli gravid definieras som 1) kirurgiskt steriliserad, eller 2) postmenopausal (en kvinna som är >= 45 år och inte haft mens på mer än 2 år kommer att betraktas som postmenopausal), eller 3) inte heterosexuellt aktiv för studiens varaktighet; de två preventivmetoderna kan vara barriärmetod eller barriärmetod plus en hormonell metod för att förhindra graviditet; patienter bör börja använda preventivmedel från studiebesök 1 under hela studieperioden upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin; följande anses vara adekvata barriärmetoder för preventivmedel: diafragma, kondom (av partnern), intrauterin kopparanordning, svamp eller spermiedödande medel; lämpliga hormonella preventivmedel kommer att inkludera alla registrerade och marknadsförda preventivmedel som innehåller ett östrogen och/eller ett progestationsmedel (inklusive orala, subkutana, intrauterina eller intramuskulära medel)

  • Patienter bör informeras om att intag av studieläkemedlet kan innebära okända risker för fostret (ofödda barn) om graviditet skulle inträffa under studien; för att delta i studien måste de följa preventivmedelskravet (beskrivet ovan) under hela studien och under uppföljningsperioden; om det finns några tvivel om att en patient inte på ett tillförlitligt sätt kommer att uppfylla kraven för preventivmedel, ska den patienten inte delta i studien
  • Graviditet: Om en patient oavsiktligt blir gravid under behandling med pembrolizumab (MK-3475), kommer patienten omedelbart att tas bort från studien; webbplatsen kommer att kontakta patienten minst en gång i månaden och dokumentera patientens status tills graviditeten har avslutats eller avslutats; resultatet av graviditeten kommer att rapporteras utan dröjsmål och inom 24 timmar om resultatet är en allvarlig negativ upplevelse (t.ex. dödsfall, abort, medfödd anomali eller annan invalidiserande eller livshotande komplikation för modern eller nyfödd); studieutredaren kommer att göra allt för att få tillstånd att följa graviditetsresultatet och rapportera fostrets eller nyföddas tillstånd; om en manlig patient impregnerar sin kvinnliga partner måste studiepersonalen på platsen omedelbart informeras och graviditeten rapporteras och följas
  • Det är okänt om pembrolizumab (MK-3475) utsöndras i modersmjölk; eftersom många läkemedel utsöndras i modersmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos det ammande barnet, är patienter som ammar inte kvalificerade för inskrivning
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen