Pembrolizumab en recombinant interleukine-12 bij de behandeling van patiënten met solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is

• Geschiktheid is beperkt tot patiënten met tumoren waarvoor er een door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde indicatie is voor anti-PD-(L)1-therapie. Patiënten moeten alleen of in combinatie anti-PD(L)1 hebben gekregen en daar voorbij zijn gegaan. Er is geen beperking op het aantal eerdere therapielijnen. Anti-PD-(L)1-therapie hoeft niet de meest recent ontvangen therapie te zijn

  • OPMERKING: Voorafgaand aan de slotreservering moeten sites de volgende informatie verstrekken aan ETCTN10061@upmc.edu voor beoordeling van de studiestoel: histologie, aard van eerdere therapie (therapieën) en indicatie voor eerdere PD-(L)1-therapie

• Leeftijd >= 18 jaar

  • Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met rhIL-12 bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 2.000/mcl (binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL (binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dL OF >= 5,6 mmol/L (binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)
• Serum totaal bilirubine =< bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine =< ULN voor patiënten met totale bilirubinespiegels > ULN; (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben) (binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/alanineaminotransferase (ALT) serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionele ULN (binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)

• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN OF gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)

  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt (binnen 28 dagen na start behandeling)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang de protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt (binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)

• Bereidheid om tumorbiopten te ondergaan op drie tijdstippen: (1) voorbehandeling; (2) na één week rhIL12; en (3) na 2 cycli pembrolizumab (MK-3475)-interleukine (IL) 12 (d.w.z. ongeveer 7 weken vanaf de eerste dosis rhIL-12)

  • Op elk tijdstip heeft een kernbiopsie de voorkeur (hoewel bij geschikte patiënten een ponsbiopsie kan worden vervangen)

    • Er moet een cytopatholoog aanwezig zijn om de geschiktheid van het tumorbiopsiemonster te garanderen
    • Er moeten ten minste 4 kernbiopten van 16 gauge (G) worden genomen en beoordeeld

  • Biopsie voorafgaand aan de behandeling kan worden vervangen door een weefselmonster uit het archief als het monster dat is

    • Adequaat (in staat om ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes te leveren); En
    • Recent (binnen 8 weken na ingang van de studie); En
    • Patiënt heeft geen tussenliggende therapie gehad
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1

• De effecten van pembrolizumab (MK-3475) en/of rIL-12 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest te hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie; patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
  • Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van pembrolizumab (MK-3475) en/of rhIL-12.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen deelnemen INDIEN ze aan de volgende deelnamevereisten voldoen:

  • Ze moeten stabiel zijn op hun antiretrovirale regime en ze moeten gezond zijn vanuit hiv-perspectief
  • Ze moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben
  • Ze moeten een CD4-telling hebben van meer dan 250 cellen/mcl
  • Ze mogen geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een secundaire actieve hematologische maligniteit, inclusief maar niet beperkt tot chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfocytisch lymfoom (SLL), Hodgkin-lymfoom, non-Hodgkin-lymfoom (NHL)

  • OPMERKING: Patiënten met een voorgeschiedenis van hematologische maligniteit die eerder is behandeld en opgelost, kunnen worden ingeschreven als ze anderszins voldoen aan de inclusie-/uitsluitingscriteria (I/E).

• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immune cytopenieën van welke etiologie dan ook, waaronder hemolytische anemie (AIHA), idiopathische trombocytopenie purpura (ITP) en/of andere cytopenie zijn uitgesloten

  • OPMERKING: Deze uitsluiting is ongeacht of voor deze cytopenie(s) al dan niet voorafgaande therapie nodig was

• Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling, of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die langer dan 4 weken zijn toegediend eerder

  • Opmerking: Patiënten met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek
  • Opmerking: Als patiënten een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen
• Patiënten die momenteel deelnemen of hebben deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of een onderzoeksapparaat gebruiken binnen 4 weken na de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend; niet-klinisch significante bijwerkingen kunnen als uitzondering worden beschouwd na bespreking met en goedkeuring door de hoofdonderzoeker
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
• Patiënten met bekende actieve en onbehandelde hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.
• Patiënten met primaire hersentumoren of carcinomateuze meningitis moeten eveneens worden uitgesloten
• Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en dat eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen. metastasen, en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden nodig hebben
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab (MK-3475) en/of rhIL-12 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn; patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen vormen een uitzondering op deze regel; patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie; patiënten met hypothyreoïdie stabiel op hormoonsubstitutie of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Patiënten die een systemische behandeling met corticosteroïden ondergaan binnen een week vóór de geplande datum voor de eerste dosis in het onderzoek, komen niet in aanmerking; uitzondering: patiënten op fysiologische vervangende doses corticosteroïden zijn toegestaan
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoek zouden beperken vereisten
• zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling; zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat pembrolizumab (MK-3475) een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pembrolizumab (MK-3475), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met pembrolizumab (MK-3475); deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt; pembrolizumab (MK-3475) kan nadelige effecten hebben op een foetus in de baarmoeder; bovendien is het niet bekend of pembrolizumab (MK-3475) voorbijgaande nadelige effecten heeft op de samenstelling van sperma

• Mannen en niet-zwangere vrouwen die geen borstvoeding geven, kunnen worden ingeschreven als ze bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of als het zeer onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze zwanger zullen worden; hoogst onwaarschijnlijk om zwanger te worden wordt gedefinieerd als 1) chirurgisch gesteriliseerd, of 2) postmenopauzaal (een vrouw die >= 45 jaar oud is en langer dan 2 jaar geen menstruatie heeft gehad, wordt als postmenopauzaal beschouwd), of 3) niet heteroseksueel actief gedurende de duur van de studie; de twee anticonceptiemethoden kunnen een barrièremethode zijn of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen; patiënten moeten anticonceptie gaan gebruiken vanaf studiebezoek 1 gedurende de hele studieperiode tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie; de volgende worden als geschikte barrièremethoden voor anticonceptie beschouwd: pessarium, condoom (door de partner), koperen spiraaltje, spons of zaaddodend middel; geschikte hormonale anticonceptiva omvatten elk geregistreerd en op de markt gebracht anticonceptiemiddel dat een oestrogeen en/of een progestageen middel bevat (inclusief orale, subcutane, intra-uteriene of intramusculaire middelen)

  • Patiënten moeten worden geïnformeerd dat het innemen van de studiemedicatie onbekende risico's voor de foetus (ongeboren baby) met zich mee kan brengen als er tijdens de studie zwangerschap zou optreden; om aan het onderzoek deel te nemen moeten zij zich houden aan de anticonceptie-eis (hierboven beschreven) voor de duur van het onderzoek en tijdens de follow-upperiode; als er enige twijfel bestaat dat een patiënt niet op betrouwbare wijze zal voldoen aan de vereisten voor anticonceptie, mag die patiënt niet in het onderzoek worden opgenomen
  • Zwangerschap: Als een patiënt per ongeluk zwanger wordt tijdens de behandeling met pembrolizumab (MK-3475), wordt de patiënt onmiddellijk uit het onderzoek verwijderd; de site neemt minstens maandelijks contact op met de patiënt en documenteert de status van de patiënt totdat de zwangerschap is voltooid of beëindigd; de uitkomst van de zwangerschap wordt onverwijld en binnen 24 uur gerapporteerd als de uitkomst een ernstige bijwerking is (bijv. overlijden, abortus, aangeboren afwijking of andere invaliderende of levensbedreigende complicatie voor de moeder of pasgeborene); de onderzoeksonderzoeker zal alles in het werk stellen om toestemming te verkrijgen om de uitkomst van de zwangerschap te volgen en de toestand van de foetus of pasgeborene te rapporteren; als een mannelijke patiënt zijn vrouwelijke partner zwanger maakt, moet het onderzoekspersoneel ter plaatse onmiddellijk worden geïnformeerd en moet de zwangerschap worden gemeld en gevolgd
  • Het is niet bekend of pembrolizumab (MK-3475) wordt uitgescheiden in de moedermelk; aangezien veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij de zuigeling, komen patiënten die borstvoeding geven niet in aanmerking voor inschrijving
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen