Pembrolizumab a rekombinantní interleukin-12 v léčbě pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná

• Způsobilost je omezena na pacienty, kteří mají nádory, pro které existuje indikace anti-PD-(L)1 schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Pacienti musí dostávat anti-PD(L)1 samostatně nebo v kombinaci a musí u nich progredovat. Počet předchozích linií terapie není nijak omezen. Anti-PD-(L)1 terapie nemusí být poslední přijatou terapií

  • POZNÁMKA: Před rezervací slotu musí pracoviště poskytnout na ETCTN10061@upmc.edu následující informace k posouzení studijní židle: histologie, povaha předchozí terapie (terapie) a indikace předchozí terapie PD-(L)1

• Věk >= 18 let

  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití pembrolizumabu (MK-3475) v kombinaci s rhIL-12 u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 2 000/mcL (do 28 dnů od zahájení léčby)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (do 28 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 28 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl NEBO >= 5,6 mmol/l (do 28 dnů od zahájení léčby)
• Celkový bilirubin v séru =< horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin =< ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > ULN; (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl) (do 28 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 2,5 x ústavní ULN (do 28 dnů od zahájení léčby)

• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (do 28 dnů od zahájení léčby)

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 28 dnů od zahájení léčby)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 28 dnů od zahájení léčby)

• Ochota podstoupit biopsii nádoru ve třech časových bodech: (1) předléčení; (2) po jednom týdnu rhIL12; a (3) po 2 cyklech pembrolizumabu (MK-3475)-interleukinu (IL) 12 (tj. přibližně 7 týdnů od první dávky rhIL-12)

  • V každém časovém bodě je výhodnější biopsie jádra (ačkoli u vhodných pacientů může být biopsie nahrazena punčovou biopsií)

    • Pro zajištění adekvátnosti vzorku biopsie nádoru by měl být přítomen cytopatolog
    • Je třeba získat a třídit alespoň 4 biopsie jádra 16 gauge (G).

  • Biopsii před léčbou lze nahradit archivním vzorkem tkáně, pokud se jedná o vzorek

    • Adekvátní (schopný poskytnout alespoň 20 neobarvených sklíček); a
    • Nedávné (do 8 týdnů od vstupu do studie); a
    • Pacient nemá žádnou intervenující terapii
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1

• Účinky pembrolizumabu (MK-3475) a/nebo rIL-12 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání účasti ve studii

  • Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
  • Pacientky ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
  • Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
  • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání pembrolizumabu (MK-3475) a/nebo rhIL-12
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž
  • Musí mít počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcL
  • Nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se sekundární aktivní hematologickou malignitou včetně, ale bez omezení na ně, chronická lymfocytární leukémie (CLL)/malolymfocytární lymfom (SLL), Hodgkinsův lymfom, non-Hodgkinův lymfom (NHL)

  • POZNÁMKA: Pacienti s hematologickou malignitou v anamnéze, která byla dříve léčena a vyléčena, mohou být zařazeni, pokud jinak splňují kritéria pro zařazení/vyloučení (I/E)

• Pacienti s předchozí anamnézou autoimunitních cytopenií jakékoli etiologie včetně hemolytické anémie (AIHA), idiopatické trombocytopenie purpury (ITP) a/nebo jiné cytopenie jsou vyloučeni

  • POZNÁMKA: Toto vyloučení je bez ohledu na to, zda tato cytopenie vyžadovala předchozí léčbu

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před první dávkou zkušební léčby, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podávanými déle než 4 týdny dříve

  • Poznámka: Pacienti s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Pacienti, kteří se v současné době účastní nebo se účastnili studie zkoumající látky nebo používají zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky zkušební léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku činidel podaných více než 4 týdny dříve; neklinicky významné nežádoucí účinky mohou být považovány za výjimku po projednání a schválení hlavním zkoušejícím
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; mezi výjimky patří bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií
• Pacienti se známými aktivními a neléčenými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Pacienti s primárními nádory mozku nebo karcinomatózní meningitidou by také měli být vyloučeni
• Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a nevyžadují steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab (MK-3475) a/nebo rhIL-12 nebo jiná činidla použitá ve studii
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva; pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla; pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni; pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Pacienti na jakékoli systémové terapii kortikosteroidy během jednoho týdne před plánovaným datem první dávky ve studii nebudou vhodní; výjimka: pacienti na fyziologických substitučních dávkách kortikosteroidů jsou povoleni
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie požadavky
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii; těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pembrolizumab (MK-3475) je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem (MK-3475), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pembrolizumabem (MK-3475); tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii; pembrolizumab (MK-3475) může mít nežádoucí účinky na plod in utero; dále není známo, zda má pembrolizumab (MK-3475) přechodné nepříznivé účinky na složení spermií

• Muži a netěhotné a nekojící ženy mohou být zapsáni, pokud jsou ochotni používat 2 metody antikoncepce nebo se považuje za vysoce nepravděpodobné, že by otěhotněli; vysoce nepravděpodobné otěhotnění je definováno jako 1) chirurgicky sterilizovaná nebo 2) postmenopauzální (žena, které je >= 45 let a neměla menstruaci déle než 2 roky, bude považována za postmenopauzální), nebo 3) není heterosexuálně aktivní pro dobu studia; dvě metody antikoncepce mohou být bariérová metoda nebo bariérová metoda plus hormonální metoda k prevenci těhotenství; pacientky by měly začít používat antikoncepci od návštěvy studie 1 během období studie až do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie; za adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce jsou považovány: diafragma, kondom (partnerem), měděné nitroděložní tělísko, houba nebo spermicid; vhodná hormonální antikoncepce bude zahrnovat jakékoli registrované a prodávané antikoncepční činidlo, které obsahuje estrogen a/nebo progestační činidlo (včetně perorálních, subkutánních, intrauterinních nebo intramuskulárních činidel)

  • Pacientky by měly být informovány o tom, že užívání studovaného léku může zahrnovat neznámá rizika pro plod (nenarozené dítě), pokud by během studie došlo k těhotenství; aby se mohli zúčastnit studie, musí dodržovat požadavek antikoncepce (popsaný výše) po dobu trvání studie a během následného období; pokud existuje nějaká otázka, že pacientka nebude spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, neměla by být zařazena do studie
  • Těhotenství: Pokud pacientka během léčby pembrolizumabem (MK-3475) nedopatřením otěhotní, bude okamžitě vyřazena ze studie; místo bude pacientku kontaktovat alespoň jednou měsíčně a bude dokumentovat její stav, dokud nebude těhotenství dokončeno nebo ukončeno; výsledek těhotenství bude oznámen neprodleně a do 24 hodin, pokud je výsledkem závažný nepříznivý zážitek (např. smrt, potrat, vrozená anomálie nebo jiná invalidizující nebo život ohrožující komplikace matky nebo novorozence); zkoušející vyvine veškeré úsilí, aby získal povolení sledovat výsledek těhotenství a hlásit stav plodu nebo novorozence; pokud mužský pacient oplodní svou partnerku, musí být okamžitě informován personál na místě studie a těhotenství nahlášeno a sledováno
  • Není známo, zda se pembrolizumab (MK-3475) vylučuje do lidského mléka; protože mnoho léků je vylučováno do lidského mléka a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích reakcí u kojeného dítěte, nejsou pacienti, kteří kojí, způsobilí k zařazení
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby