고형 종양 환자 치료에서 Pembrolizumab 및 재조합 인터루킨-12

포함 기준:

• 환자는 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능한 악성 종양이 있어야 합니다.

• 적격성은 항-PD-(L)1 요법에 대해 FDA(Food and Drug Administration) 승인 적응증이 있는 종양이 있는 환자로 제한됩니다. 환자는 항-PD(L)1을 단독으로 또는 조합하여 투여받았고 과거에 진행되었어야 합니다. 이전 치료 라인 수에는 제한이 없습니다. 항-PD-(L)1 요법이 가장 최근에 받은 요법일 필요는 없습니다.

  • 참고: 슬롯 예약 전에 사이트는 연구 의자 검토를 위해 다음 정보를 ETCTN10061@upmc.edu로 제공해야 합니다: 조직학, 이전 요법(요법)의 특성 및 이전 PD-(L)1 요법에 대한 적응증

• 나이 >= 18세

  • 현재 18세 미만의 환자에서 rhIL-12와 병용한 펨브롤리주맙(MK-3475) 사용에 대한 투여량 또는 부작용 데이터가 없기 때문에 소아는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아과 임상시험에 참여할 수 있습니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 1(Karnofsky >= 70%)
• 12주 이상의 기대 수명
• 백혈구 >= 2,000/mcL(치료 시작 후 28일 이내)
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL(치료 시작 후 28일 이내)
• 혈소판 >= 100,000/mcL(치료 시작 후 28일 이내)
• 헤모글로빈 >= 9g/dL 또는 >= 5.6mmol/L(치료 시작 후 28일 이내)
• 혈청 총 빌리루빈 =< 정상 상한(ULN) 또는 직접 빌리루빈 =< 총 빌리루빈 수치가 > ULN인 환자의 경우 ULN; (총빌리루빈이 3.0 mg/dL 미만이어야 하는 길버트 증후군 환자 제외) (치료 시작 후 28일 이내)
• Aspartate aminotransferase (AST) 혈청 glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT)/alanine aminotransferase (ALT) 혈청 glutamate pyruvate transaminase (SGPT) = < 2.5 x 제도적 ULN(치료 개시 28일 이내)

• 혈청 크레아티닌 = < 1.5 x ULN 또는 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl)(사구체 여과율[GFR]은 또한 크레아티닌 또는 CrCl 대신에 사용될 수 있음) >= 크레아티닌 수준이 > 1.5 x 기관 ULN인 피험자의 경우 60mL/분 (치료 개시일로부터 28일 이내)

  • 크레아티닌 청소율은 기관 표준에 따라 계산해야 합니다.
• 국제 정상화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) =< 1.5 x ULN 치료개시)
• 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) = < 1.5 x ULN, 프로트롬빈 시간(PT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)이 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한(치료 개시 후 28일 이내) 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한

• 3가지 시점에서 종양 생검을 받을 의향: (1) 전처리; (2) rhIL12 1주 후; 및 (3) 펨브롤리주맙(MK-3475)-인터루킨(IL) 12의 2주기 후(즉, rhIL-12의 첫 번째 용량으로부터 약 7주)

  • 각 시점에서 코어 생검이 바람직합니다(적절한 환자의 경우 펀치 생검이 대체될 수 있음).

    • 종양 생검 샘플의 적합성을 보장하기 위해 세포병리학자가 참석해야 합니다.
    • 최소 4개의 16 게이지(G) 코어 생검을 얻어 분류해야 합니다.

  • 전처리 생검은 샘플이 다음과 같은 경우 보관 조직 샘플로 대체될 수 있습니다.

    • 적절함(최소 20개의 착색되지 않은 슬라이드를 제공할 수 있음); 그리고
    • 최근(연구 시작 8주 이내); 그리고
    • 환자는 중재 치료를 받지 않았습니다.
• 환자는 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.

• 펨브롤리주맙(MK-3475) 및/또는 rIL-12가 인간 태아 발달에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 배리어 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다.

  • 가임 여성 환자는 연구 약물의 첫 용량을 받기 전 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
  • 가임 여성 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 120일까지 연구 과정 동안 2가지 피임 방법을 사용하거나 외과적으로 불임이거나 이성애 활동을 삼가할 의향이 있어야 합니다. 가임기 환자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 1년 이상 월경이 없는 환자입니다.
  • 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
  • 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 펨브롤리주맙(MK-3475) 및/또는 rhIL-12 투여 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

• 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 양성인 환자는 다음 자격 요건을 충족하는 경우 참여할 수 있습니다.

  • 항레트로바이러스 요법이 안정적이어야 하며 HIV 관점에서 건강해야 합니다.
  • 감지할 수 없는 바이러스 로드가 있어야 합니다.
  • CD4 수가 250 cells/mcL 이상이어야 합니다.
  • 기회 감염에 대한 예방적 치료를 받고 있지 않아야 합니다.

제외 기준:

• 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 호지킨스 림프종, 비호지킨스 림프종(NHL)을 포함하되 이에 국한되지 않는 이차 활성 혈액 악성종양이 있는 환자

  • 참고: 이전에 치료 및 해결된 혈액 악성 종양 병력이 있는 환자는 포함/제외(I/E) 기준을 충족하는 경우 등록할 수 있습니다.

• 용혈성 빈혈(AIHA), 특발성 혈소판감소증 자색반병(ITP) 및/또는 기타 혈구감소증을 포함한 모든 병인의 자가면역성 혈구감소증 병력이 있는 환자는 제외됩니다.

  • 참고: 이 제외는 이 혈구감소증이 사전 치료를 필요로 하는지 여부와 관계가 없습니다.

• 시험치료 첫 투여 전 4주 이내에(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 화학요법, 표적 소분자 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자 또는 4주 이상 투여된 제제로 인해 이상반응이 회복되지 않은 환자 더 일찍

  • 참고: =< 2등급 신경병증이 있는 환자는 이 기준에 대한 예외이며 연구 대상이 될 수 있습니다.
  • 참고: 환자가 대수술을 받은 경우 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절하게 회복해야 합니다.
• 현재 시험약의 연구에 참여 중이거나 참여한 적이 있는 환자 또는 시험치료 첫 투여 후 4주 이내에 시험용 기기를 사용 중인 환자
• 면역 결핍 진단을 받았거나 시험 치료의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역 억제 요법을 받고 있습니다.
• 연구 1일 전 4주 이내에 이전 단클론 항체를 가졌거나 4주보다 일찍 투여된 제제로 인해 부작용(AE)으로부터 회복되지 않은(즉, =< 1 등급 또는 기준선에서); 비임상적으로 유의한 이상반응은 시험책임자와의 논의 및 승인 후 예외로 간주될 수 있습니다.
• 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 예외는 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 잠재적으로 완치 요법을 받은 자궁 경부암을 포함합니다.
• 알려진 활성 및 치료되지 않은 뇌 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다.
• 원발성 뇌종양 또는 암종성 수막염 환자도 제외되어야 합니다.
• 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 안정적이고(시험 치료의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 영상에서 진행의 증거가 없고 모든 신경학적 증상이 기준선으로 돌아옴 없이) 새롭거나 확대된 뇌의 증거가 없는 경우 참여할 수 있습니다. 전이가 있고 시험 치료 전 최소 7일 동안 스테로이드가 필요하지 않음
• 펨브롤리주맙(MK-3475) 및/또는 rhIL-12 또는 연구에 사용된 기타 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 지난 3개월 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있거나 임상적으로 심각한 자가면역 질환의 병력이 있거나 전신 스테로이드 또는 면역억제제가 필요한 증후군이 있습니다. 백반증 또는 소아 천식/아토피가 해결된 환자는 이 규칙의 예외입니다. 기관지 확장제 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 필요한 환자는 연구에서 제외되지 않습니다. 호르몬 대체에 안정적인 갑상선 기능 저하증 또는 쇼그렌 증후군 환자는 연구에서 제외되지 않습니다.
• 임상시험 결과를 혼동시키거나, 임상시험 기간 내내 환자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 환자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 치료 또는 검사실 이상에 대한 과거력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견에 따라
• 시험 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애를 알고 있음
• 연구의 첫 번째 투여 계획일로부터 1주일 이내에 전신 코르티코스테로이드 요법을 받는 환자는 자격이 없습니다. 예외: 코르티코스테로이드의 생리학적 대체 용량을 투여받는 환자는 허용됩니다.
• 진행 중이거나 활동성 감염, 간질성 폐 질환 또는 활동성, 비감염성 폐렴, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 순응을 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병 요구 사항
• 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문부터 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 임신 또는 모유 수유 중이거나 시험 예상 기간 내에 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 경우 임신부는 펨브롤리주맙(MK-3475)이 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 제제이기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 펨브롤리주맙(MK-3475)으로 치료하는 경우 이차적으로 수유 영아에게 이상 반응에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 펨브롤리주맙(MK-3475)으로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다. 펨브롤리주맙(MK-3475)은 자궁 내 태아에 악영향을 미칠 수 있습니다. 또한, pembrolizumab(MK-3475)이 정자 구성에 일시적인 부작용이 있는지는 알려지지 않았습니다.

• 남성과 비임신, 비수유 여성은 2가지 피임 방법을 기꺼이 사용하거나 임신 가능성이 매우 높은 것으로 간주되는 경우 등록할 수 있습니다. 임신 가능성이 매우 높음은 1) 불임 수술을 받았거나 2) 폐경 후(45세 이상이고 2년 이상 월경을 하지 않은 여성은 폐경 후로 간주됨) 또는 3) 이성애 활동이 없는 경우로 정의됩니다. 연구 기간; 두 가지 피임 방법은 장벽 방법 또는 장벽 방법과 임신을 방지하기 위한 호르몬 방법일 수 있습니다. 환자는 연구 기간 동안 연구 방문 1부터 연구 요법의 마지막 투여 후 최대 120일까지 피임 사용을 시작해야 합니다. 다음은 적절한 장벽 피임 방법으로 간주됩니다: 격막, 콘돔(파트너 제공), 구리 자궁 내 장치, 스폰지 또는 살정제; 적절한 호르몬 피임약에는 에스트로겐 및/또는 프로게스테론제(경구, 피하, 자궁 내 또는 근육 내 제제 포함)를 포함하는 모든 등록 및 시판 피임제가 포함됩니다.

  • 연구 기간 동안 임신이 발생할 경우 연구 약물을 복용하는 것이 태아(태아)에 대한 알려지지 않은 위험을 수반할 수 있음을 환자에게 알려야 합니다. 연구에 참여하기 위해 그들은 연구 기간과 후속 기간 동안 피임 요구 사항(위에 설명됨)을 준수해야 합니다. 환자가 피임 요건을 확실하게 준수하지 않을 것이라는 의문이 있는 경우 해당 환자를 연구에 참여시켜서는 안 됩니다.
  • 임신: 환자가 펨브롤리주맙(MK-3475)으로 치료하는 동안 실수로 임신한 경우 환자는 즉시 연구에서 제외됩니다. 사이트는 적어도 매달 환자에게 연락하고 임신이 완료되거나 종료될 때까지 환자의 상태를 문서화합니다. 임신 결과는 심각한 부작용(예: 사망, 낙태, 선천적 기형 또는 산모 또는 신생아에 대한 기타 장애 또는 생명을 위협하는 합병증)인 경우 지체 없이 24시간 이내에 보고됩니다. 연구 조사자는 임신 결과를 추적하고 태아 또는 신생아의 상태를 보고하기 위한 허가를 얻기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다. 남성 환자가 여성 파트너를 임신시키는 경우 현장의 연구 담당자에게 즉시 알리고 임신을 보고하고 추적해야 합니다.
  • 펨브롤리주맙(MK-3475)이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 많은 약물이 모유로 분비되고 수유 중인 유아에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있기 때문에 모유 수유 중인 환자는 등록 대상이 아닙니다.
• 활동성 B형 간염(예: B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성) 또는 C형 간염(예: C형 간염 바이러스[HCV] 리보핵산[RNA][질적]이 검출됨)이 알려진 경우
• 첫 번째 시험 치료 투여 전 30일 이내에 생백신을 접종받은 자