Pembrolitsumabi ja rekombinantti interleukiini-12 potilaiden hoidossa, joilla on kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu maligniteetti, joka on metastaattinen tai ei-leikkaus

• Kelpoisuus on rajoitettu potilaisiin, joilla on kasvaimia, joille on Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymä käyttöaihe anti-PD-(L)1-hoidolle. Potilaiden on täytynyt saada anti-PD(L)1 ja olla edenneet sen ohi yksin tai yhdessä. Aikaisempien hoitolinjojen määrää ei ole rajoitettu. Anti-PD-(L)1-hoidon ei tarvitse olla viimeisin saatu hoito

  • HUOMAUTUS: Ennen lähtöajan varaamista sivustojen on toimitettava seuraavat tiedot osoitteeseen ETCTN10061@upmc.edu tutkimustuolin tarkistusta varten: histologia, aiemman hoidon luonne (hoidot) ja aiemman PD-(L)1-hoidon indikaatio.

• Ikä >= 18 vuotta

  • Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja pembrolitsumabin (MK-3475) käytöstä yhdessä rhIL-12:n kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksesta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Leukosyytit >= 2000/mcL (28 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (28 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (28 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl TAI >= 5,6 mmol/L (28 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Seerumin kokonaisbilirubiini =< normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini =< ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitasot > ULN; (paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava alle 3,0 mg/dl) (28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) = < 2,5 x laitoksen ULN (28 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)

• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) >= 60 ml/min koehenkilölle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x laitoksen ULN (28 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)

  • Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan (28 päivän sisällä hoidon aloitus)
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella (28 päivän sisällä hoidon aloittamisesta).

• Halukkuus tehdä kasvainbiopsia kolmessa ajankohdassa: (1) esikäsittely; (2) yhden viikon rhIL12:n jälkeen; ja (3) 2 pembrolitsumabi (MK-3475)-interleukiini (IL) 12 -syklin jälkeen (eli noin 7 viikkoa ensimmäisestä rhIL-12-annoksesta)

  • Joka ajankohtana ydinbiopsia on parempi (vaikka sopivilla potilailla voidaan korvata biopsia)

    • Sytopatologin tulee olla paikalla varmistaakseen kasvaimen biopsianäytteen riittävyyden
    • Vähintään 4 16 gauge (G) ydinbiopsiaa on otettava ja tutkittava

  • Esikäsittelybiopsia voidaan korvata arkistoidulla kudosnäytteellä, jos näyte on

    • Riittävä (voi tuottaa vähintään 20 tahraamatonta objektilasia); ja
    • Äskettäin (8 viikon sisällä opintojen aloittamisesta); ja
    • Potilaalla ei ole ollut välihoitoa
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella

• Pembrolitsumabin (MK-3475) ja/tai rIL-12:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisymenetelmän (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmä, raittius) käyttämisestä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista; Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
  • Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen; Hedelmällisessä iässä olevat potilaat ovat sellaisia, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden
  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
  • Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta pembrolitsumabin (MK-3475) ja/tai rhIL-12:n annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

• Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia, voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on oltava vakaat antiretroviraalisella hoito-ohjelmallaan, ja heidän on oltava terveitä HIV:n näkökulmasta
  • Heillä on oltava havaitsematon viruskuorma
  • Niiden CD4-määrän on oltava yli 250 solua/mcl
  • He eivät saa saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistisen infektion vuoksi

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on sekundaarinen aktiivinen hematologinen pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)/pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL), Hodgkinin lymfooma, non-Hodgkins-lymfooma (NHL)

  • HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu ja parantunut hematologinen pahanlaatuinen kasvain, voidaan ottaa mukaan, jos muutoin täyttävät sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit (I/E)

• Potilaat, joilla on aiempi autoimmuunisytopenia mistä tahansa syystä, mukaan lukien hemolyyttinen anemia (AIHA), idiopaattinen trombosytopeniapurppura (ITP) ja/tai muu sytopenia, eivät kuulu tähän.

  • HUOMAUTUS: Tämä poissulkeminen on riippumatta siitä, vaativatko sytopeniat aikaisempaa hoitoa

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen ensimmäistä koehoitoannosta, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa annettujen aineiden aiheuttamista haittavaikutuksista aikaisemmin

  • Huomautus: Potilaat, joilla on =< asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen
  • Huomautus: Jos potilaat saivat suuren leikkauksen, heidän on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• Potilaat, jotka parhaillaan osallistuvat tai ovat osallistuneet tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttävät tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä koehoidon annoksesta
• hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Hänellä on ollut aiempi monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai hän ei ole toipunut (eli =< 1-aste tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista (AE); ei-kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia voidaan pitää poikkeuksena päätutkijan kanssa keskusteltuaan ja päätutkijan suostumuksella
• hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa; poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, joka on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivisia ja hoitamattomia aivometastaaseja, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Potilaat, joilla on primaarinen aivokasvain tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus, tulee myös sulkea pois
• Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), joilla ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, ja ne eivät vaadi steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin pembrolitsumabi (MK-3475) ja/tai rhIL-12 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita; potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, olisi poikkeus tästä säännöstä; potilaita, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljeta pois tutkimuksesta; tutkimuksesta ei suljeta pois kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavia potilaita, joilla on vakaa hormonikorvaushoito tai Sjogrenin oireyhtymä
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• Potilaat, jotka saavat mitä tahansa systeemistä kortikosteroidihoitoa viikkoa ennen suunniteltua ensimmäisen annoksen päivämäärää tutkimuksen aikana, eivät ole kelvollisia. poikkeus: potilaat, jotka saavat fysiologisia kortikosteroidiannoksia, ovat sallittuja
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkosairaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimuksen noudattamista vaatimukset
• on raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai saavansa lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen; raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska pembrolitsumabi (MK-3475) on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin pembrolitsumabilla (MK-3475) annetulla hoidolla on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan pembrolitsumabilla (MK-3475); nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita; pembrolitsumabilla (MK-3475) voi olla haitallisia vaikutuksia sikiöön kohdussa; Lisäksi ei tiedetä, onko pembrolitsumabilla (MK-3475) ohimeneviä haitallisia vaikutuksia siittiöiden koostumukseen

• Miehet ja ei-raskaana olevat, ei-imettävät naiset voidaan ottaa mukaan, jos he ovat valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai heidän katsotaan olevan erittäin epätodennäköisiä. erittäin epätodennäköinen raskaaksi tuleminen määritellään 1) kirurgisesti steriloiduksi tai 2) postmenopausaaliseksi (nainen, joka on >= 45-vuotias ja jolla ei ole ollut kuukautisia yli 2 vuotta, katsotaan postmenopausaaliseksi) tai 3) ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen tutkimuksen kesto; nämä kaksi ehkäisymenetelmää voivat olla estemenetelmä tai estemenetelmä sekä hormonaalinen menetelmä raskauden ehkäisemiseksi; potilaiden tulee alkaa käyttää ehkäisyä tutkimuskäynniltä 1 koko tutkimusjakson ajan aina 120 päivään asti viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen; seuraavia pidetään sopivina ehkäisymenetelminä: pallea, kondomi (kumppanin toimesta), kuparinen kohdunsisäinen laite, sieni tai siittiöiden torjunta; sopivia hormonaalisia ehkäisyvälineitä ovat kaikki rekisteröidyt ja markkinoidut ehkäisyvalmisteet, jotka sisältävät estrogeenia ja/tai progestaatioainetta (mukaan lukien oraaliset, ihonalaiset, kohdunsisäiset tai lihaksensisäiset aineet)

  • Potilaille tulee kertoa, että tutkimuslääkkeen ottamiseen saattaa liittyä tuntemattomia riskejä sikiölle (sikiölle), jos raskaus tulee tutkimuksen aikana. voidakseen osallistua tutkimukseen heidän on noudatettava ehkäisyvaatimusta (kuvattu yllä) tutkimuksen ajan ja seurantajakson ajan; jos on epäilystä siitä, että potilas ei täytä luotettavasti ehkäisyn vaatimuksia, potilasta ei tule ottaa tutkimukseen
  • Raskaus: Jos potilas tulee vahingossa raskaaksi pembrolitsumabihoidon (MK-3475) aikana, potilas poistetaan välittömästi tutkimuksesta. paikka ottaa potilaaseen yhteyttä vähintään kuukausittain ja dokumentoi potilaan tilan, kunnes raskaus on päättynyt tai keskeytetty; raskauden lopputulos ilmoitetaan viipymättä ja 24 tunnin kuluessa, jos tulos on vakava haittakokemus (esim. kuolema, abortti, synnynnäinen poikkeavuus tai muu vammauttava tai henkeä uhkaava komplikaatio äidille tai vastasyntyneelle); tutkimuksen tutkija tekee kaikkensa saadakseen luvan seurata raskauden lopputulosta ja raportoida sikiön tai vastasyntyneen tilasta; jos miespotilas hedelmöittää naispuolisen kumppaninsa, siitä on välittömästi ilmoitettava tutkimushenkilöstölle ja raportoitava raskaudesta ja seurattava sitä
  • Ei tiedetä, erittyykö pembrolitsumabi (MK-3475) äidinmaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon ja koska imettävälle lapselle voi aiheutua vakavia haittavaikutuksia, imettävät potilaat eivät ole oikeutettuja mukaan.
• Onko tiedossa aktiivista hepatiitti B:tä (esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] on havaittu)
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta