Пембролизумаб и рекомбинантный интерлейкин-12 в лечении пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным.

• Право на участие ограничено пациентами с опухолями, для которых существует одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) показание для терапии анти-PD-(L)1. Пациенты должны были получать анти-PD(L)1 отдельно или в комбинации и иметь прогрессирование. Количество предшествующих линий терапии не ограничено. Терапия анти-PD-(L)1 не обязательно должна быть самой последней терапией, полученной

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Перед резервированием слота центры должны предоставить следующую информацию по адресу ETCTN10061@upmc.edu для рассмотрения в исследовательском кресле: гистология, характер предшествующей терапии (лечений) и показания для предшествующей терапии PD-(L)1.

• Возраст >= 18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении пембролизумаба (MK-3475) в комбинации с rhIL-12 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 2000/мкл (в течение 28 дней от начала лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 28 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 28 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл ИЛИ >= 5,6 ммоль/л (в течение 28 дней после начала лечения)
• Общий билирубин сыворотки = < верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > ВГН; (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл) (в течение 28 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) глутамат-щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT) сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) = < 2,5 x ВГН учреждения (в течение 28 дней после начала лечения)

• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или CrCl) >= 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (в течение 28 дней от начала лечения)

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 28 дней после начало лечения)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 28 дней после начала лечения)

• Готовность пройти биопсию опухоли в трех временных точках: (1) до лечения; (2) после одной недели применения rhIL12; и (3) после 2 циклов пембролизумаб (МК-3475)-интерлейкин (ИЛ) 12 (т.е. примерно через 7 недель после первой дозы rhIL-12)

  • В каждый момент времени предпочтительна пункционная биопсия (хотя у подходящих пациентов ее можно заменить пункционной биопсией).

    • Цитопатолог должен присутствовать, чтобы убедиться в адекватности образца биопсии опухоли.
    • Необходимо получить и отсортировать не менее 4 биопсий размером 16 калибра (G).

  • Биопсия перед лечением может быть заменена архивным образцом ткани, если образец

    • Адекватный (способный предоставить не менее 20 неокрашенных слайдов); и
    • Недавно (в течение 8 недель после начала обучения); и
    • Пациент не получал интервенционной терапии
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание на основании RECIST 1.1.

• Влияние пембролизумаба (МК-3475) и/или rIL-12 на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании.

  • Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
  • Женщины-пациенты детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; пациентки детородного возраста - это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
  • Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения пембролизумаба (MK-3475) и/или rhIL-12.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

  • Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.
  • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка.
  • У них должно быть количество CD4 более 250 клеток/мкл.
  • Они не должны получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции.

Критерий исключения:

• Пациенты с вторичным активным гематологическим злокачественным новообразованием, включая, помимо прочего, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому (НХЛ)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с анамнезом гематологического злокачественного новообразования, которое ранее лечилось и разрешилось, могут быть включены в исследование, если во всем остальном они соответствуют критериям включения/исключения (I/E).

• Исключаются пациенты с аутоиммунной цитопенией любой этиологии в анамнезе, включая гемолитическую анемию (АИГА), идиопатическую тромбоцитопению пурпуру (ИТП) и/или другую цитопению.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Это исключение не зависит от того, требовала ли эта цитопения(и) предшествующую терапию.

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до первой дозы пробного лечения, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более 4 недель. ранее

  • Примечание. Пациенты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание. Если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или используют исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы пробного лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений (НЯ) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого; неклинически значимые нежелательные явления могут рассматриваться как исключение после обсуждения с главным исследователем и его одобрения.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Пациенты с известными активными и нелеченными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Следует также исключить пациентов с первичными опухолями головного мозга или карциноматозным менингитом.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы пробного лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не требуют приема стероидов по крайней мере за 7 дней до пробного лечения
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пембролизумабу (MK-3475) и/или rhIL-12, или другим агентам, использованным в исследовании.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов; пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила; пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключались из исследования; пациенты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Пациенты, получающие любую системную терапию кортикостероидами в течение одной недели до запланированной даты получения первой дозы в исследовании, не будут соответствовать критериям; исключение: допускаются пациенты, получающие физиологические заместительные дозы кортикостероидов.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение исследования требования
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга до 120 дней после последней дозы пробного лечения; беременные женщины исключены из этого исследования, потому что пембролизумаб (MK-3475) является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом (MK-3475), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится пембролизумабом (MK-3475); эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании; пембролизумаб (МК-3475) может оказывать неблагоприятное воздействие на плод внутриутробно; кроме того, неизвестно, оказывает ли пембролизумаб (MK-3475) временное неблагоприятное воздействие на состав спермы.

• Мужчины и небеременные, не кормящие грудью женщины могут быть зачислены, если они готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или считается, что зачатие маловероятно; крайне маловероятно зачатие определяется как 1) стерилизованная хирургическим путем, или 2) постменопаузальная (женщина в возрасте >= 45 лет, у которой не было менструаций более 2 лет, будет считаться постменопаузальной), или 3) неактивная гетеросексуальная женщина для продолжительность исследования; двумя методами контроля над рождаемостью могут быть барьерный метод или барьерный метод плюс гормональный метод предотвращения беременности; пациенты должны начинать использовать противозачаточные средства с 1 визита в рамках исследования в течение всего периода исследования до 120 дней после последней дозы исследуемой терапии; Адекватными барьерными методами контрацепции считаются следующие: диафрагма, презерватив (партнером), медная внутриматочная спираль, губка или спермицид; соответствующие гормональные контрацептивы будут включать любое зарегистрированное и поступающее в продажу противозачаточное средство, содержащее эстроген и/или прогестагенное средство (включая пероральные, подкожные, внутриматочные или внутримышечные средства)

  • Пациентки должны быть проинформированы о том, что прием исследуемого препарата может представлять неизвестный риск для плода (нерожденного ребенка), если беременность наступит во время исследования; для участия в исследовании они должны соблюдать требования к контрацепции (описанные выше) на протяжении всего исследования и в течение периода наблюдения; если есть сомнения в том, что пациент не будет надежно соблюдать требования по контрацепции, этот пациент не должен быть включен в исследование
  • Беременность: если пациентка случайно забеременеет во время лечения пембролизумабом (MK-3475), она будет немедленно исключена из исследования; центр будет связываться с пациенткой не реже одного раза в месяц и документировать ее статус до тех пор, пока беременность не будет завершена или прервана; об исходе беременности будет сообщено без промедления и в течение 24 часов, если исход представляет собой серьезный неблагоприятный опыт (например, смерть, аборт, врожденная аномалия или другое инвалидизирующее или угрожающее жизни осложнение для матери или новорожденного); исследователь приложит все усилия, чтобы получить разрешение следить за исходом беременности и сообщать о состоянии плода или новорожденного; если пациент-мужчина оплодотворяет свою партнершу-женщину, исследовательский персонал в центре должен быть немедленно проинформирован, а беременность зарегистрирована и отслежена.
  • Неизвестно, выделяется ли пембролизумаб (МК-3475) с грудным молоком; поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей пациенты, находящиеся на грудном вскармливании, не могут быть включены в исследование.
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения