Pembrolizumab e interleucina-12 recombinante en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable

• La elegibilidad está restringida a pacientes que tienen tumores para los cuales existe una indicación aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la terapia anti-PD-(L)1. Los pacientes deben haber recibido y haber progresado más allá de anti-PD(L)1 solo o en combinación. No hay restricción en el número de líneas previas de terapia. La terapia anti-PD-(L)1 no necesita ser la terapia recibida más reciente

  • NOTA: Antes de la reserva de espacios, los sitios deben proporcionar la siguiente información a ETCTN10061@upmc.edu para la revisión del presidente del estudio: histología, naturaleza de la terapia previa (terapias) e indicación de terapia previa para PD-(L)1

• Edad >= 18 años

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de pembrolizumab (MK-3475) en combinación con rhIL-12 en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 2000/mcL (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL O >= 5,6 mmol/L (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina sérica total =< límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa =< LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > LSN; (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL) (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 2,5 x ULN institucional (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)

• Creatinina sérica =< 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que (PT) o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 28 días posteriores a la inicio del tratamiento)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)

• Voluntad de someterse a biopsias tumorales en tres momentos: (1) pretratamiento; (2) después de una semana de rhIL12; y (3) después de 2 ciclos de pembrolizumab (MK-3475)-interleucina (IL) 12 (es decir, aproximadamente 7 semanas desde la primera dosis de rhIL-12)

  • En cada punto de tiempo, es preferible una biopsia central (aunque en pacientes adecuados, se puede sustituir por una biopsia en sacabocados)

    • El citopatólogo debe estar presente para garantizar la idoneidad de la muestra de biopsia del tumor.
    • Se deben obtener y clasificar al menos 4 biopsias de núcleo de calibre 16 (G)

  • La biopsia de pretratamiento se puede sustituir con una muestra de tejido de archivo si la muestra es

    • Adecuado (capaz de proporcionar al menos 20 portaobjetos sin teñir); y
    • Reciente (dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso al estudio); y
    • El paciente no ha tenido ninguna terapia intermedia.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1

• Se desconocen los efectos de pembrolizumab (MK-3475) y/o rIL-12 en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.

  • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
  • Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser esterilizadas quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; Las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de pembrolizumab (MK-3475) y/o rhIL-12
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

• Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.
  • Deben tener una carga viral indetectable.
  • Deben tener un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL
  • No deben estar recibiendo terapia profiláctica para una infección oportunista.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con una neoplasia maligna hematológica activa secundaria que incluye, entre otros, leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins (LNH)

  • NOTA: Los pacientes con antecedentes de neoplasias hematológicas que se trataron y resolvieron previamente pueden inscribirse si cumplen con los criterios de inclusión/exclusión (I/E).

• Se excluyen los pacientes con antecedentes de citopenias autoinmunes de cualquier etiología, incluida la anemia hemolítica (AIHA), la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) y/u otras citopenias.

  • NOTA: Esta exclusión es independiente de si esta(s) citopenia(s) requirió(n) tratamiento previo o no.

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis del tratamiento de prueba, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados durante más de 4 semanas más temprano

  • Nota: Los pacientes con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: Si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Pacientes que actualmente participan o han participado en un estudio de un agente en investigación o que usan un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de los eventos adversos (AA) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes; los eventos adversos no significativos desde el punto de vista clínico pueden considerarse como una excepción después de la discusión con el investigador principal y su aprobación.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas y no tratadas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• También deben excluirse los pacientes con tumores cerebrales primarios o meningitis carcinomatosa.
• Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no requieren esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab (MK-3475) y/o rhIL-12 u otros agentes utilizados en el estudio
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores; los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla; los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el paciente participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Los pacientes que reciben cualquier tratamiento con corticosteroides sistémicos dentro de una semana antes de la fecha planificada para la primera dosis en el estudio no serían elegibles; excepción: se permiten pacientes con dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisitos
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque pembrolizumab (MK-3475) es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab (MK-3475), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pembrolizumab (MK-3475); estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio; pembrolizumab (MK-3475) puede tener efectos adversos en el feto en el útero; además, no se sabe si pembrolizumab (MK-3475) tiene efectos adversos transitorios en la composición de los espermatozoides.

• Los hombres y las mujeres que no están embarazadas ni amamantando pueden inscribirse si están dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos o se considera que es muy poco probable que conciban; altamente improbable de concebir se define como 1) esterilizada quirúrgicamente, o 2) posmenopáusica (una mujer que tiene >= 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante más de 2 años se considerará posmenopáusica), o 3) no heterosexualmente activa durante la duración del estudio; los dos métodos anticonceptivos pueden ser un método de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo; los pacientes deben comenzar a usar métodos anticonceptivos desde la visita 1 del estudio durante todo el período del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio; los siguientes se consideran métodos anticonceptivos de barrera adecuados: diafragma, condón (por parte de la pareja), dispositivo intrauterino de cobre, esponja o espermicida; los anticonceptivos hormonales apropiados incluirán cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional (incluidos los agentes orales, subcutáneos, intrauterinos o intramusculares)

  • Se debe informar a los pacientes que tomar el medicamento del estudio puede implicar riesgos desconocidos para el feto (bebé por nacer) si se produjera un embarazo durante el estudio; para participar en el estudio deben cumplir con el requisito de anticoncepción (descrito anteriormente) durante la duración del estudio y durante el período de seguimiento; si hay alguna duda de que un paciente no cumplirá de manera confiable con los requisitos de anticoncepción, ese paciente no debe ingresar al estudio
  • Embarazo: si una paciente queda embarazada sin darse cuenta mientras está en tratamiento con pembrolizumab (MK-3475), la paciente será retirada inmediatamente del estudio; el sitio se comunicará con la paciente al menos una vez al mes y documentará el estado de la paciente hasta que el embarazo se haya completado o terminado; el resultado del embarazo se informará sin demora y dentro de las 24 horas si el resultado es una experiencia adversa grave (p. ej., muerte, aborto, anomalía congénita u otra complicación incapacitante o potencialmente mortal para la madre o el recién nacido); el investigador del estudio hará todo lo posible para obtener permiso para seguir el resultado del embarazo e informar sobre el estado del feto o del recién nacido; si un paciente masculino deja embarazada a su pareja femenina, se debe informar de inmediato al personal del estudio en el sitio y se debe informar y seguir el embarazo
  • Se desconoce si pembrolizumab (MK-3475) se excreta en la leche humana; dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, los pacientes que están amamantando no son elegibles para la inscripción
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba