Pembrolizumab et interleukine-12 recombinante dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une malignité histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable

• L'éligibilité est limitée aux patients qui ont des tumeurs pour lesquelles il existe une indication approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) pour un traitement anti-PD-(L)1. Les patients doivent avoir reçu et avoir dépassé l'anti-PD(L)1 seul ou en association. Il n'y a aucune restriction quant au nombre de lignes de traitement antérieures. Le traitement anti-PD-(L)1 n'a pas besoin d'être le traitement le plus récent reçu

  • REMARQUE : Avant la réservation d'un créneau, les sites doivent fournir les informations suivantes à ETCTN10061@upmc.edu pour examen par le président de l'étude : histologie, nature de la thérapie antérieure (thérapies) et indication d'une thérapie PD-(L)1 antérieure

• Âge >= 18 ans

  • Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du pembrolizumab (MK-3475) en association avec la rhIL-12 chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 2 000/mcL (dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL (dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes >= 100 000/mcL (dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Hémoglobine >= 9 g/dL OU >= 5,6 mmol/L (dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Bilirubine totale sérique =< limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe =< LSN pour les patients avec taux de bilirubine totale > LSN ; (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL) (dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) glutamique-oxaloacétique transaminase (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) glutamate pyruvate transaminase (SGPT) sérique = < 2,5 x LSN institutionnelle (dans les 28 jours suivant le début du traitement)

• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine (CrCl) mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [DFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) >= 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnel (dans les 28 jours suivant le début du traitement)

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le (PT) ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 28 jours suivant début du traitement)
• Temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de prothrombine (PT) ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 28 jours suivant le début du traitement)

• Volonté de subir des biopsies tumorales à trois moments : (1) prétraitement ; (2) après une semaine de rhIL12 ; et (3) après 2 cycles de pembrolizumab (MK-3475)-interleukine (IL) 12 (c'est-à-dire environ 7 semaines à compter de la première dose de rhIL-12)

  • À chaque moment, une biopsie au trocart est préférable (bien que chez les patients appropriés, la biopsie à l'emporte-pièce puisse être remplacée)

    • Le cytopathologiste doit être présent pour assurer l'adéquation de l'échantillon de biopsie tumorale
    • Au moins 4 biopsies au trocart de calibre 16 (G) doivent être obtenues et triées

  • La biopsie de prétraitement peut être remplacée par un échantillon de tissu d'archive si l'échantillon est

    • Adéquat (capable de fournir au moins 20 lames non colorées) ; et
    • Récent (dans les 8 semaines suivant l'entrée à l'étude); et
    • Le patient n'a pas eu de traitement intermédiaire
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1

• Les effets du pembrolizumab (MK-3475) et/ou de la rIL-12 sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude

  • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
  • Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; les patientes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an
  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de pembrolizumab (MK-3475) et/ou de rhIL-12
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral, et ils doivent être en bonne santé du point de vue du VIH
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable
  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL
  • Ils ne doivent pas recevoir de traitement prophylactique pour une infection opportuniste

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'une hémopathie maligne active secondaire, y compris, mais sans s'y limiter, la leucémie lymphoïde chronique (LLC)/le petit lymphome lymphocytaire (SLL), le lymphome hodgkinien, le lymphome non hodgkinien (LNH)

  • REMARQUE : Les patients ayant des antécédents de malignité hématologique qui ont déjà été traités et résolus peuvent être inscrits s'ils répondent par ailleurs aux critères d'inclusion/exclusion (I/E)

• Les patients ayant des antécédents de cytopénies auto-immunes de toute étiologie, y compris l'anémie hémolytique (AIHA), le purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) et/ou d'autres cytopénies sont exclus

  • REMARQUE : Cette exclusion est indépendante du fait que cette ou ces cytopénies aient nécessité ou non un traitement préalable

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant la première dose du traitement d'essai, ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt

  • Remarque : les patients atteints de neuropathie de grade 2 =< sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
  • Remarque : Si les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Patients qui participent actuellement ou ont participé à une étude d'un agent expérimental ou qui utilisent un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement d'essai
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables (EI) dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt ; les événements indésirables non cliniquement significatifs peuvent être considérés comme une exception après discussion et approbation par l'investigateur principal
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives et non traitées connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Les patients atteints de tumeurs cérébrales primitives ou de méningite carcinomateuse doivent également être exclus
• Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), qu'ils n'aient aucun signe de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pembrolizumab (MK-3475) et/ou à la rhIL-12 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs ; les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle ; les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude ; les patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Les patients sous corticothérapie systémique dans la semaine précédant la date prévue pour la première dose de l'étude ne seraient pas éligibles ; exception : les patients recevant des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes sont autorisés
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite active non infectieuse, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité à l'étude exigences
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai ; les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pembrolizumab (MK-3475) est un agent pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par pembrolizumab (MK-3475), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par pembrolizumab (MK-3475) ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude ; le pembrolizumab (MK-3475) peut avoir des effets indésirables sur un fœtus in utero ; de plus, on ne sait pas si le pembrolizumab (MK-3475) a des effets indésirables transitoires sur la composition du sperme

• Les hommes et les femmes non enceintes et n'allaitant pas peuvent être inscrits s'ils sont disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou s'ils sont considérés comme très peu susceptibles de concevoir ; très improbable de concevoir est défini comme 1) stérilisé chirurgicalement, ou 2) ménopausée (une femme âgée de >= 45 ans et n'ayant pas eu de règles depuis plus de 2 ans sera considérée comme ménopausée), ou 3) non hétérosexuelle active pendant la durée de l'étude; les deux méthodes de contrôle des naissances peuvent être une méthode barrière ou une méthode barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse ; les patientes doivent commencer à utiliser la contraception à partir de la visite d'étude 1 tout au long de la période d'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ; les méthodes suivantes sont considérées comme des méthodes de contraception de barrière adéquates : diaphragme, préservatif (par le partenaire), dispositif intra-utérin en cuivre, éponge ou spermicide ; les contraceptifs hormonaux appropriés comprendront tout agent contraceptif enregistré et commercialisé qui contient un œstrogène et/ou un agent progestatif (y compris les agents oraux, sous-cutanés, intra-utérins ou intramusculaires)

  • Les patientes doivent être informées que la prise du médicament à l'étude peut impliquer des risques inconnus pour le fœtus (bébé à naître) si une grossesse devait survenir pendant l'étude ; afin de participer à l'étude, ils doivent respecter l'exigence de contraception (décrite ci-dessus) pendant la durée de l'étude et pendant la période de suivi ; s'il y a le moindre doute qu'un patient ne se conformera pas de manière fiable aux exigences en matière de contraception, ce patient ne doit pas être inclus dans l'étude
  • Grossesse : si une patiente tombe enceinte par inadvertance pendant le traitement par pembrolizumab (MK-3475), la patiente sera immédiatement retirée de l'étude ; le site contactera la patiente au moins une fois par mois et documentera l'état de la patiente jusqu'à ce que la grossesse soit terminée ou interrompue ; l'issue de la grossesse sera signalée sans délai et dans les 24 heures si l'issue est une expérience indésirable grave (par exemple, décès, avortement, anomalie congénitale ou autre complication invalidante ou potentiellement mortelle pour la mère ou le nouveau-né) ; l'investigateur de l'étude fera tout son possible pour obtenir la permission de suivre l'issue de la grossesse et de signaler l'état du fœtus ou du nouveau-né ; si un patient masculin féconde sa partenaire féminine, le personnel de l'étude sur le site doit être immédiatement informé et la grossesse signalée et suivie
  • On ne sait pas si le pembrolizumab (MK-3475) est excrété dans le lait maternel ; étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson, les patientes qui allaitent ne sont pas éligibles à l'inscription
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai