Pembrolizumab i rekombinowana interleukina-12 w leczeniu pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzoną złośliwość, która jest przerzutowa lub nieoperacyjna

• Kwalifikacja jest ograniczona do pacjentów z nowotworami, dla których istnieje zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) wskazanie do terapii anty-PD-(L)1. Pacjenci musieli otrzymać przeciwciała anty-PD(L)1 i mieć progresję pojedynczo lub w połączeniu. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii terapii. Terapia anty-PD-(L)1 nie musi być ostatnią otrzymaną terapią

  • UWAGA: Przed dokonaniem rezerwacji miejsca, ośrodki muszą przekazać następujące informacje na adres ETCTN10061@upmc.edu w celu przeglądu fotela badawczego: histologia, charakter wcześniejszej terapii (terapi) i wskazania do wcześniejszej terapii PD-(L)1

• Wiek >= 18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania pembrolizumabu (MK-3475) w skojarzeniu z rhIL-12 u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Leukocyty >= 2000/ml (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 9 g/dl LUB >= 5,6 mmol/l (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > GGN; (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl) (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) =< 2,5 x GGN w placówce (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 28 dni od rozpoczęcie leczenia)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Chęć poddania się biopsji guza w trzech punktach czasowych: (1) leczenie wstępne; (2) po jednym tygodniu rhIL12; oraz (3) po 2 cyklach pembrolizumabu (MK-3475)-interleukiny (IL) 12 (tj. około 7 tygodni od pierwszej dawki rhIL-12)

  • W każdym punkcie czasowym preferowana jest biopsja gruboigłowa (chociaż u odpowiednich pacjentów można zastąpić biopsję punktową)

    • Cytopatolog powinien być obecny, aby upewnić się, że próbka biopsji guza jest odpowiednia
    • Należy pobrać i przeprowadzić selekcję co najmniej 4 biopsji gruboigłowych o grubości 16 (G).

  • Biopsję wykonaną przed leczeniem można zastąpić archiwalną próbką tkanki, jeśli próbka taka jest

    • Odpowiednie (zdolne do dostarczenia co najmniej 20 niezabarwionych szkiełek); I
    • Niedawne (w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia badania); I
    • Pacjent nie miał żadnej terapii interwencyjnej
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1

• Wpływ pembrolizumabu (MK-3475) i/lub rIL-12 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania

  • Pacjentki w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
  • Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkują od > 1 roku
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
  • Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania pembrolizumabu (MK-3475) i/lub rhIL-12
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

• Pacjenci, którzy są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV
  • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa
  • Muszą mieć liczbę CD4 większą niż 250 komórek/ml
  • Nie mogą być leczeni profilaktycznie w przypadku zakażenia oportunistycznego

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wtórnym czynnym nowotworem hematologicznym, w tym między innymi przewlekłą białaczką limfocytową (CLL)/chłoniakiem z małych limfocytów (SLL), chłoniakiem Hodgkinsa, chłoniakiem nieziarniczym (NHL)

  • UWAGA: Pacjenci z nowotworem hematologicznym w wywiadzie, który był wcześniej leczony i ustąpił, mogą zostać włączeni do badania, jeśli poza tym spełniają kryteria włączenia/wyłączenia (I/E)

• Wykluczeni są pacjenci z cytopenią autoimmunologiczną w wywiadzie o dowolnej etiologii, w tym niedokrwistością hemolityczną (AIHA), idiopatyczną plamicą małopłytkową (ITP) i/lub inną cytopenią.

  • UWAGA: To wykluczenie jest niezależne od tego, czy cytopenia wymagała wcześniejszego leczenia

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed pierwszą dawką leczenia próbnego lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podawanymi przez ponad 4 tygodnie wcześniej

  • Uwaga: Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjenci przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub brali udział w badaniu badanego środka lub używający badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia próbnego
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; nieklinicznie istotne zdarzenia niepożądane można uznać za wyjątek po omówieniu i zatwierdzeniu przez głównego badacza
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii
• Pacjenci ze stwierdzonymi aktywnymi i nieleczonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Należy również wykluczyć pacjentów z pierwotnymi guzami mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie wymagają sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu (MK-3475) i/lub rhIL-12 lub innych środków użytych w badaniu
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych; wyjątek od tej reguły stanowią pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą; pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania; pacjenci ze stabilną hormonalną niedoczynnością tarczycy lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczeni z badania
• ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Pacjenci leczeni kortykosteroidami ogólnoustrojowymi w ciągu jednego tygodnia przed planowaną datą podania pierwszej dawki w ramach badania nie kwalifikują się; wyjątek: dopuszcza się pacjentów otrzymujących fizjologiczne dawki zastępcze kortykosteroidów
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, śródmiąższowa choroba płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem wymagania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku; kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ pembrolizumab (MK-3475) jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki pembrolizumabem (MK-3475), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pembrolizumabem (MK-3475); te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu; pembrolizumab (MK-3475) może mieć niekorzystny wpływ na płód w macicy; ponadto nie wiadomo, czy pembrolizumab (MK-3475) ma przemijający niekorzystny wpływ na skład nasienia

• Mężczyźni i kobiety niebędące w ciąży i niekarmiące piersią mogą zostać zapisani, jeśli chcą stosować 2 metody antykoncepcji lub istnieje małe prawdopodobieństwo zajścia w ciążę; z dużym prawdopodobieństwem zajścia w ciążę jest definiowana jako 1) wysterylizowana chirurgicznie lub 2) po menopauzie (kobieta, która ma >= 45 lat i nie miesiączkuje od ponad 2 lat, zostanie uznana za po menopauzie) lub 3) nie jest aktywna heteroseksualnie przez czas trwania badania; dwie metody kontroli urodzeń mogą być metodą barierową lub metodą barierową plus metodą hormonalną zapobiegającą ciąży; pacjenci powinni rozpocząć stosowanie antykoncepcji od 1. wizyty w ramach badania przez cały okres badania do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii; za odpowiednie barierowe metody antykoncepcji uważa się: diafragmę, prezerwatywę (przez partnera), miedzianą wkładkę wewnątrzmaciczną, gąbkę lub środek plemnikobójczy; odpowiednie hormonalne środki antykoncepcyjne obejmują każdy zarejestrowany i wprowadzony do obrotu środek antykoncepcyjny zawierający estrogen i/lub środek progestagenny (w tym środki doustne, podskórne, domaciczne lub domięśniowe)

  • Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie badanego leku może wiązać się z nieznanym ryzykiem dla płodu (nienarodzonego dziecka), jeśli ciąża zajdzie w trakcie badania; aby wziąć udział w badaniu muszą przestrzegać wymogu antykoncepcji (opisanego powyżej) w czasie trwania badania i w okresie kontrolnym; jeśli istnieje jakakolwiek wątpliwość, że pacjentka nie będzie rzetelnie spełniać wymagań dotyczących antykoncepcji, pacjentka ta nie powinna być włączana do badania
  • Ciąża: jeśli pacjentka nieumyślnie zajdzie w ciążę podczas leczenia pembrolizumabem (MK-3475), zostanie natychmiast usunięta z badania; ośrodek będzie kontaktował się z pacjentką co najmniej raz w miesiącu i dokumentował stan pacjentki do czasu zakończenia lub przerwania ciąży; wynik ciąży zostanie zgłoszony niezwłocznie iw ciągu 24 godzin, jeśli wynikiem jest poważne zdarzenie niepożądane (np. śmierć, aborcja, wada wrodzona lub inne upośledzenie lub zagrażające życiu powikłanie matki lub noworodka); badacz dołoży wszelkich starań, aby uzyskać zgodę na śledzenie przebiegu ciąży i informowanie o stanie płodu lub noworodka; jeśli pacjent płci męskiej zapłodni swoją partnerkę, należy natychmiast poinformować o tym personel ośrodka badawczego, a ciążę zgłosić i obserwować
  • Nie wiadomo, czy pembrolizumab (MK-3475) przenika do mleka kobiecego; ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego oraz ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia, pacjentki karmiące piersią nie kwalifikują się do włączenia do badania
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego