Pembrolizumab og rekombinant interleukin-12 i behandling av pasienter med solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar

• Kvalifisering er begrenset til pasienter som har svulster som det er en Food and Drug Administration (FDA)-godkjent indikasjon for anti-PD-(L)1-behandling for. Pasienter må ha mottatt og ha gått forbi anti-PD(L)1 enkeltvis eller i kombinasjon. Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlingslinjer. Anti-PD-(L)1-terapi trenger ikke være den siste behandlingen mottatt

  • MERK: Før plassreservasjon må nettsteder gi følgende informasjon til ETCTN10061@upmc.edu for gjennomgang av studieleder: histologi, arten av tidligere terapi (terapier) og indikasjon for tidligere PD-(L)1-terapi

• Alder >= 18 år

  • Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av pembrolizumab (MK-3475) i kombinasjon med rhIL-12 hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 2000/mcL (innen 28 dager etter behandlingsstart)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 28 dager etter behandlingsstart)
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 28 dager etter behandlingsstart)
• Hemoglobin >= 9 g/dL ELLER >= 5,6 mmol/L (innen 28 dager etter behandlingsstart)
• Serum totalt bilirubin =< øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > ULN; (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dL) (innen 28 dager etter behandlingsstart)
• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) =< 2,5 x institusjonell ULN (innen 28 dager etter behandlingsstart)

• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) >= 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (innen 28 dager etter behandlingsstart)

  • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 28 dager etter behandlingsstart)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 28 dager etter behandlingsstart)

• Vilje til å gjennomgå tumorbiopsier på tre tidspunkter: (1) forbehandling; (2) etter en uke med rhIL12; og (3) etter 2 sykluser med pembrolizumab (MK-3475)-interleukin (IL) 12 (dvs. ca. 7 uker fra den første dosen av rhIL-12)

  • På hvert tidspunkt er en kjernebiopsi å foretrekke (selv om punchbiopsi kan erstattes hos egnede pasienter)

    • Cytopatolog bør være tilstede for å sikre at tumorbiopsiprøven er tilstrekkelig
    • Minst 4 16 gauge (G) kjernebiopsier skal tas og triageres

  • Forbehandlingsbiopsi kan erstattes med en arkivvevsprøve hvis prøven er

    • Tilstrekkelig (i stand til å gi minst 20 ufargede lysbilder); og
    • Nylig (innen 8 uker etter studiestart); og
    • Pasienten har ikke hatt noen intervenerende behandling
• Pasienter må ha målbar sykdom basert på RECIST 1.1

• Effekten av pembrolizumab (MK-3475) og/eller rIL-12 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
  • Kvinnelige pasienter i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin; pasienter i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år
  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
  • Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av pembrolizumab (MK-3475) og/eller rhIL-12
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan delta HVIS de oppfyller følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være stabile på sitt antiretrovirale regime, og de må være friske fra et HIV-perspektiv
  • De må ha en uoppdagelig virusmengde
  • De må ha et CD4-tall på mer enn 250 celler/mcL
  • De må ikke få profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en sekundær aktiv hematologisk malignitet inkludert men ikke begrenset til kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatisk lymfom (SLL), Hodgkins lymfom, non-Hodgkins lymfom (NHL)

  • MERK: Pasienter med en historie med hematologisk malignitet som tidligere ble behandlet og løst kan bli registrert hvis ellers oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene (I/E)

• Pasienter med tidligere autoimmune cytopenier av enhver etiologi inkludert hemolytisk anemi, (AIHA), idiopatisk trombocytopeni purpura (ITP) og/eller annen cytopeni er ekskludert

  • MERK: Denne ekskluderingen er uavhengig av om denne(e) cytopenien(e) krevde tidligere behandling eller ikke

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før første dose av prøvebehandlingen, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert i mer enn 4 uker Tidligere

  • Merk: Pasienter med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: Hvis pasienter gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart
• Pasienter som for øyeblikket deltar i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av prøvebehandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling
• Har hatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere; ikke-klinisk signifikante uønskede hendelser kan betraktes som et unntak etter diskusjon med og godkjenning av hovedetterforskeren
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling
• Pasienter med kjente aktive og ubehandlede hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Pasienter med primære hjernesvulster eller karsinomatøs meningitt bør også ekskluderes
• Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og ikke krever steroider i minst 7 dager før prøvebehandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab (MK-3475) og/eller rhIL-12 eller andre midler brukt i studien
• Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler; pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen; pasienter som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien; pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Pasienter på systemisk kortikosteroidbehandling innen en uke før den planlagte datoen for første dose i studien vil ikke være kvalifisert; unntak: pasienter på fysiologiske erstatningsdoser av kortikosteroider er tillatt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien krav
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, som starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen; gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pembrolizumab (MK-3475) er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med pembrolizumab (MK-3475), bør amming avbrytes hvis moren behandles med pembrolizumab (MK-3475); disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien; pembrolizumab (MK-3475) kan ha uheldige effekter på et foster in utero; videre er det ikke kjent om pembrolizumab (MK-3475) har forbigående uønskede effekter på sammensetningen av sædceller

• Menn og ikke-gravide, ikke-ammende kvinner kan bli registrert hvis de er villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller anses som svært lite sannsynlig å bli gravide; svært usannsynlig å bli gravid er definert som 1) kirurgisk sterilisert, eller 2) postmenopausal (en kvinne som er >= 45 år og ikke har hatt menstruasjon på mer enn 2 år vil bli ansett som postmenopausal), eller 3) ikke heteroseksuelt aktiv for varigheten av studiet; de to prevensjonsmetodene kan være barrieremetode eller barrieremetode pluss en hormonell metode for å forhindre graviditet; pasienter bør begynne å bruke prevensjon fra studiebesøk 1 gjennom hele studieperioden opp til 120 dager etter siste dose studieterapi; følgende regnes som tilstrekkelige barrieremetoder for prevensjon: diafragma, kondom (av partneren), intrauterin kobberanordning, svamp eller sæddrepende middel; passende hormonelle prevensjonsmidler vil inkludere alle registrerte og markedsførte prevensjonsmidler som inneholder et østrogen og/eller et progestasjonelt middel (inkludert orale, subkutane, intrauterine eller intramuskulære midler)

  • Pasienter bør informeres om at å ta studiemedisinen kan innebære ukjente risikoer for fosteret (ufødte barn) dersom graviditet skulle oppstå under studien; for å delta i studien må de overholde prevensjonskravet (beskrevet ovenfor) i løpet av studien og i oppfølgingsperioden; hvis det er spørsmål om at en pasient ikke vil overholde kravene til prevensjon på en pålitelig måte, bør denne pasienten ikke delta i studien
  • Graviditet: Hvis en pasient utilsiktet blir gravid under behandling med pembrolizumab (MK-3475), vil pasienten umiddelbart bli fjernet fra studien; nettstedet vil kontakte pasienten minst månedlig og dokumentere pasientens status inntil svangerskapet er fullført eller avsluttet; utfallet av svangerskapet vil bli rapportert uten forsinkelse og innen 24 timer hvis utfallet er en alvorlig uønsket opplevelse (f.eks. død, abort, medfødt anomali eller annen invalidiserende eller livstruende komplikasjon for mor eller nyfødt); studieetterforskeren vil gjøre sitt ytterste for å få tillatelse til å følge utfallet av svangerskapet og rapportere tilstanden til fosteret eller det nyfødte; hvis en mannlig pasient impregnerer sin kvinnelige partner, må studiepersonellet på stedet informeres umiddelbart og graviditeten rapporteres og følges
  • Det er ukjent om pembrolizumab (MK-3475) skilles ut i morsmelk; Siden mange legemidler skilles ut i morsmelk, og på grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende spedbarnet, er ikke pasienter som ammer kvalifisert for registrering.
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling