Pembrolizumab és rekombináns interleukin-12 szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható

• A jogosultság azokra a betegekre korlátozódik, akiknek olyan daganatai vannak, amelyekre a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott anti-PD-(L)1 terápia javallata van. A betegeknek önmagában vagy kombinációban kell megkapniuk az anti-PD(L)1-et, és előrehaladniuk kell. A korábbi terápiás vonalak számát illetően nincs korlátozás. Az anti-PD-(L)1-terápia nem feltétlenül a legutóbbi kezelés

  • MEGJEGYZÉS: A helyek lefoglalása előtt a következő információkat kell megadniuk az ETCTN10061@upmc.edu címen a tanulmányi szék áttekintése céljából: szövettan, a korábbi terápia (terápiák) jellege és a korábbi PD-(L)1 terápia indikációja

• Életkor >= 18 év

  • Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a pembrolizumab (MK-3475) rhIL-12-vel kombinált alkalmazásáról 18 év alatti betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Leukociták >= 2000/mcL (a kezelés megkezdését követő 28 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (a kezelés megkezdését követő 28 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a kezelés megkezdését követő 28 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl VAGY >= 5,6 mmol/L (a kezelés megkezdését követő 28 napon belül)
• Szérum összbilirubin =< a normál felső határa (ULN) VAGY direkt bilirubin =< ULN azoknál a betegeknél, akiknek összbilirubinszintje > ULN; (kivéve a Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket, akiknél az összbilirubin értékének 3,0 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie) (a kezelés megkezdését követő 28 napon belül)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)/alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT) = < 2,5 x intézményi ULN (a kezelés megkezdését követő 28 napon belül)

• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a CrCl helyett) >= 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5 x az intézményi felső határérték (a kezelés megkezdését követő 28 napon belül)

  • A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a (PT) vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van (a véralvadástól számított 28 napon belül). kezelés megkezdése)
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a protrombin idő (PT) vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (a kezelés megkezdését követő 28 napon belül)

• Hajlandóság a tumorbiopsziára három időpontban: (1) előkezelés; (2) egy hét rhIL12 után; és (3) 2 pembrolizumab (MK-3475)-interleukin (IL) 12 ciklus után (azaz körülbelül 7 héttel az első rhIL-12 adag után)

  • Minden időpontban előnyös a magbiopszia (bár megfelelő betegeknél a lyukasztásos biopszia helyettesíthető)

    • A citopatológusnak jelen kell lennie a tumorbiopsziás minta megfelelőségének biztosítása érdekében
    • Legalább 4 db 16 gauge (G) magbiopsziát kell venni és osztályozni kell

  • A kezelés előtti biopszia helyettesíthető archív szövetmintával, ha a minta igen

    • Megfelelő (legalább 20 festetlen tárgylemez biztosítására alkalmas); és
    • Legutóbbi (a tanulmányi belépéstől számított 8 héten belül); és
    • A beteg nem kapott semmilyen közbeeső terápiát
• A betegeknek a RECIST 1.1 alapján mérhető betegséggel kell rendelkezniük

• A pembrolizumab (MK-3475) és/vagy az rIL-12 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt.

  • A fogamzóképes nőbetegeknél negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
  • A fogamzóképes korú nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig; fogamzóképes korú betegek azok, akiket sebészileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát
  • Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a pembrolizumab (MK-3475) és/vagy az rhIL-12 beadása után 4 hónappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

• Azok a betegek, akik humán immunhiány vírus (HIV) pozitívak, részt vehetnek, ha megfelelnek a következő jogosultsági követelményeknek:

  • Stabilnak kell lenniük az antiretrovirális kezelés során, és egészségesnek kell lenniük HIV-szempontból
  • Kimutathatatlan vírusterheléssel kell rendelkezniük
  • 250 sejt/mcL-nél nagyobb CD4-számmal kell rendelkezniük
  • Nem kaphatnak profilaktikus kezelést opportunista fertőzés miatt

Kizárási kritériumok:

• Másodlagos aktív hematológiai rosszindulatú betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a krónikus limfocitás leukémiát (CLL)/kis limfocitikus limfómát (SLL), a Hodgkin-limfómát, a non-Hodgkin-limfómát (NHL).

  • MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hematológiai rosszindulatú daganat szerepel, amelyet korábban kezeltek és megoldottak, be lehet vonni, ha egyébként megfelelnek a felvételi/kizárási (I/E) kritériumoknak.

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében bármilyen etiológiájú autoimmun cytopenia szerepel, beleértve a hemolitikus anaemiát (AIHA), az idiopátiás thrombocytopenia purpurát (ITP) és/vagy más citopéniát, kizárják.

  • MEGJEGYZÉS: Ez a kizárás független attól, hogy ez a citopénia igényel-e előzetes kezelést vagy sem

• Azok a betegek, akik kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesültek a próbakezelés első adagját megelőző 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül), vagy akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél hosszabb ideig alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből korábban

  • Megjegyzés: A =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha a betegek nagy műtéten estek át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Olyan betegek, akik jelenleg részt vesznek vagy részt vettek egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használnak a próbakezelés első adagját követő 4 héten belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• Korábban monoklonális antitestje volt az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult fel (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (AE); A nem klinikailag jelentős nemkívánatos események kivételnek tekinthetők, miután megbeszélték a vezető kutatóval és jóváhagyták
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazális sejtes bőrrák, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át
• Az ismerten aktív és kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az elsődleges agydaganatban vagy karcinómás meningitisben szenvedő betegeket szintén ki kell zárni
• A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig képalkotó vizsgálat szerint a progresszióra nincs bizonyíték, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem igényelnek szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig
• A pembrolizumabhoz (MK-3475) és/vagy az rhIL-12-höz vagy a vizsgálatban használt egyéb szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy olyan szindrómája van, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel; a vitiligóban vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek kivételt képeznének e szabály alól; nem zárják ki a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek időszakos hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók alkalmazására van szükségük; nem zárják ki a vizsgálatból a pajzsmirigy alulműködésben szenvedő betegeket, akik stabil hormonpótlással vagy Sjogren-szindrómában szenvednek.
• Anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai vannak bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a páciens részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a betegnek a részvétel érdekében, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Azok a betegek, akik a vizsgálat első adagjának tervezett időpontja előtt egy héten belül bármilyen szisztémás kortikoszteroid-kezelésben részesülnek, nem jogosultak; Kivétel: a kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisát kapó betegek megengedettek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, intersticiális tüdőbetegséget vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladást, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálatnak való megfelelést követelményeknek
• terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig; terhes nőket kizártak ebből a vizsgálatból, mert a pembrolizumab (MK-3475) olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást fejthet ki; mivel az anya pembrolizumabbal (MK-3475) történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, de a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát pembrolizumabbal (MK-3475) kezelik; ezek a lehetséges kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak; a pembrolizumab (MK-3475) káros hatással lehet a magzatra in utero; továbbá nem ismert, hogy a pembrolizumab (MK-3475) átmenetileg káros hatással van-e a sperma összetételére

• Férfiakat és nem terhes, nem szoptató nőket is be lehet vonni, ha hajlandóak 2 fogamzásgátlási módszert alkalmazni, vagy ha nagyon valószínűtlen a teherbeesés; nagyon valószínűtlen a fogantatás: 1) műtétileg sterilizált, vagy 2) posztmenopauzás (olyan nő, aki 45 évesnél idősebb és 2 évnél hosszabb ideig nem menstruált, posztmenopauzásnak minősül), vagy 3) nem heteroszexuálisan aktív. a tanulmány időtartama; a két fogamzásgátlási módszer lehet barrier módszer vagy barrier módszer, valamint hormonális módszer a terhesség megelőzésére; a betegeknek el kell kezdeniük a fogamzásgátlás alkalmazását az 1. vizsgálati látogatástól kezdve a vizsgálati időszak alatt a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig; a következők tekinthetők megfelelő gátlási fogamzásgátlási módszernek: rekeszizom, óvszer (a partner által), réz intrauterin eszköz, szivacs vagy spermicid; a megfelelő hormonális fogamzásgátlók közé tartozik minden olyan bejegyzett és forgalomba hozott fogamzásgátló szer, amely ösztrogént és/vagy progesztációs szert tartalmaz (beleértve az orális, szubkután, intrauterin vagy intramuszkuláris szereket is)

  • A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vizsgálati gyógyszer szedése ismeretlen kockázattal járhat a magzatra (megszületendő babára) nézve, ha a vizsgálat során teherbe esne; a vizsgálatban való részvételhez be kell tartaniuk a (fent leírt) fogamzásgátlási követelményt a vizsgálat időtartama alatt és a követési időszak alatt; ha bármilyen kérdés merül fel azzal kapcsolatban, hogy a páciens nem fogja megbízhatóan betartani a fogamzásgátlásra vonatkozó követelményeket, az adott beteget nem szabad bevonni a vizsgálatba.
  • Terhesség: Ha a beteg véletlenül teherbe esik a pembrolizumab (MK-3475) kezelés alatt, a beteget azonnal ki kell vonni a vizsgálatból; a helyszín legalább havonta felveszi a kapcsolatot a beteggel, és dokumentálja a beteg állapotát a terhesség befejezéséig vagy megszakításáig; a terhesség kimenetelét haladéktalanul és 24 órán belül jelenteni kell, ha az eredmény súlyos nemkívánatos élmény (pl. halál, abortusz, veleszületett rendellenesség vagy más rokkantságot okozó vagy életveszélyes szövődmény az anya vagy újszülött számára); a vizsgálatot végző személy minden erőfeszítést megtesz annak érdekében, hogy engedélyt kapjon a terhesség kimenetelének nyomon követésére és a magzat vagy az újszülött állapotának jelentésére; ha egy férfi páciens teherbe ejti női partnerét, a helyszíni vizsgálati személyzetet azonnal értesíteni kell, a terhességet pedig jelenteni kell és követni kell.
  • Nem ismert, hogy a pembrolizumab (MK-3475) kiválasztódik-e az anyatejbe; mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptató csecsemőnél előforduló súlyos mellékhatások miatt a szoptató betegek nem vehetők fel.
• Ismert aktív hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)
• Élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül