Pembrolizumab e interleuchina-12 ricombinante nel trattamento di pazienti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile

• L'idoneità è limitata ai pazienti con tumori per i quali esiste un'indicazione approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per la terapia anti-PD-(L)1. I pazienti devono aver ricevuto e aver superato la progressione anti-PD(L)1 singolarmente o in combinazione. Non ci sono restrizioni sul numero di precedenti linee di terapia. Non è necessario che la terapia anti-PD-(L)1 sia la terapia più recente ricevuta

  • NOTA: prima della prenotazione dello slot, i centri devono fornire le seguenti informazioni a ETCTN10061@upmc.edu per la revisione della sedia dello studio: istologia, natura della terapia precedente (terapie) e indicazione per una precedente terapia PD-(L)1

• Età >= 18 anni

  • Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di pembrolizumab (MK-3475) in combinazione con rhIL-12 in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 2.000/mcL (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Emoglobina >= 9 g/dL OPPURE >= 5,6 mmol/L (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Bilirubina totale sierica = < limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta = < ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > ULN; (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL) (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) =< 2,5 x ULN istituzionale (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)

• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN OPPURE clearance della creatinina (CrCl) misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che (PT) o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 28 giorni dalla inizio del trattamento)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che il tempo di protrombina (PT) o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)

• Disponibilità a sottoporsi a biopsie tumorali in tre momenti: (1) pretrattamento; (2) dopo una settimana di rhIL12; e (3) dopo 2 cicli di pembrolizumab (MK-3475)-interleuchina (IL) 12 (ovvero, circa 7 settimane dalla prima dose di rhIL-12)

  • Ad ogni timepoint, è preferibile una biopsia del nucleo (sebbene in pazienti idonei, la biopsia del punch possa essere sostituita)

    • Il citopatologo dovrebbe essere presente per garantire l'adeguatezza del campione bioptico del tumore
    • Devono essere ottenute e valutate almeno 4 biopsie del nucleo di calibro 16 (G).

  • La biopsia pre-trattamento può essere sostituita con un campione di tessuto archiviato se il campione lo è

    • Adeguato (in grado di fornire almeno 20 vetrini non colorati); E
    • Recente (entro 8 settimane dall'ingresso nello studio); E
    • Il paziente non ha avuto alcuna terapia intermedia
• I pazienti devono avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1

• Gli effetti di pembrolizumab (MK-3475) e/o rIL-12 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i pazienti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
  • Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di pembrolizumab (MK-3475) e/o rhIL-12
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV
  • Devono avere una carica virale non rilevabile
  • Devono avere una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL
  • Non devono ricevere una terapia profilattica per un'infezione opportunistica

Criteri di esclusione:

• Pazienti con neoplasia ematologica attiva secondaria inclusa ma non limitata a leucemia linfocitica cronica (CLL)/linfoma a piccoli linfociti (SLL), linfoma di Hodgkins, linfoma non-Hodgkins (NHL)

  • NOTA: i pazienti con una storia di neoplasia ematologica precedentemente trattata e risolta possono essere arruolati se soddisfano i criteri di inclusione/esclusione (I/E)

• Sono esclusi i pazienti con una precedente storia di citopenie autoimmuni di qualsiasi eziologia inclusa anemia emolitica, (AIHA), porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) e/o altra citopenia

  • NOTA: questa esclusione è indipendente dal fatto che questa/e citopenia richiedesse o meno una terapia precedente

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima della prima dose del trattamento di prova o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati per più di 4 settimane prima

  • Nota: i pazienti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Pazienti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzano un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento sperimentale
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi (AE) dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; gli eventi avversi non clinicamente significativi possono essere considerati un'eccezione previa discussione e approvazione da parte del ricercatore principale
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• I pazienti con metastasi cerebrali attive note e non trattate dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Dovrebbero essere esclusi anche i pazienti con tumori cerebrali primari o meningite carcinomatosa
• I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non richiedono steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab (MK-3475) e/o rhIL-12 o altri agenti utilizzati nello studio
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori; i pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola; i pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio; i pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• I pazienti sottoposti a qualsiasi terapia con corticosteroidi sistemici entro una settimana prima della data pianificata per la prima dose nello studio non sarebbero idonei; eccezione: sono consentiti i pazienti che assumono dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisiti
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale; le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pembrolizumab (MK-3475) è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab (MK-3475), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pembrolizumab (MK-3475); questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio; pembrolizumab (MK-3475) può avere effetti avversi su un feto in utero; inoltre, non è noto se il pembrolizumab (MK-3475) abbia effetti avversi transitori sulla composizione dello sperma

• Gli uomini e le donne non gravide e che non allattano possono essere arruolati se sono disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o sono considerati altamente improbabili per concepire; alta probabilità di concepimento è definita come 1) sterilizzata chirurgicamente, o 2) in postmenopausa (una donna che ha >= 45 anni di età e non ha avuto mestruazioni da più di 2 anni sarà considerata in postmenopausa), o 3) non eterosessuale attiva per la durata dello studio; i due metodi contraccettivi possono essere un metodo di barriera o un metodo di barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza; i pazienti devono iniziare a utilizzare il controllo delle nascite dalla visita dello studio 1 per tutto il periodo dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio; sono considerati metodi contraccettivi di barriera adeguati: diaframma, preservativo (da parte del partner), dispositivo intrauterino di rame, spugna o spermicida; contraccettivi ormonali appropriati includeranno qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico (inclusi agenti orali, sottocutanei, intrauterini o intramuscolari)

  • I pazienti devono essere informati che l'assunzione del farmaco in studio può comportare rischi sconosciuti per il feto (bambino non ancora nato) se dovesse verificarsi una gravidanza durante lo studio; per partecipare allo studio devono rispettare l'obbligo di contraccezione (descritto sopra) per la durata dello studio e durante il periodo di follow-up; in caso di dubbi sul fatto che un paziente non soddisfi in modo affidabile i requisiti per la contraccezione, tale paziente non deve essere inserito nello studio
  • Gravidanza: se una paziente rimane inavvertitamente incinta durante il trattamento con pembrolizumab (MK-3475), la paziente verrà immediatamente rimossa dallo studio; il sito contatterà la paziente almeno una volta al mese e documenterà lo stato della paziente fino al completamento o all'interruzione della gravidanza; l'esito della gravidanza sarà segnalato senza indugio ed entro 24 ore se l'esito è un'esperienza avversa grave (ad es. morte, aborto, anomalia congenita o altra complicanza invalidante o pericolosa per la vita della madre o del neonato); lo sperimentatore dello studio farà ogni sforzo per ottenere il permesso di seguire l'esito della gravidanza e riferire la condizione del feto o del neonato; se un paziente di sesso maschile mette incinta la sua compagna, il personale dello studio presso il sito deve essere informato immediatamente e la gravidanza deve essere segnalata e seguita
  • Non è noto se pembrolizumab (MK-3475) sia escreto nel latte materno; poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nel lattante, le pazienti che allattano non sono idonee all'arruolamento
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova