Pembrolizumabe e Interleucina-12 Recombinante no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável

• A elegibilidade é restrita a pacientes com tumores para os quais existe uma indicação aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para terapia anti-PD-(L)1. Os pacientes devem ter recebido e progredido além do anti-PD(L)1 isoladamente ou em combinação. Não há restrição quanto ao número de linhas anteriores de terapia. A terapia anti-PD-(L)1 não precisa ser a terapia mais recente recebida

  • OBSERVAÇÃO: antes da reserva de slot, os centros devem fornecer as seguintes informações para ETCTN10061@upmc.edu para revisão do coordenador do estudo: histologia, natureza da terapia anterior (terapias) e indicação para terapia anterior de PD-(L)1

• Idade >= 18 anos

  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de pembrolizumabe (MK-3475) em combinação com rhIL-12 em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 2.000/mcL (dentro de 28 dias após o início do tratamento)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 28 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 28 dias após o início do tratamento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL OU >= 5,6 mmol/L (dentro de 28 dias após o início do tratamento)
• Bilirrubina total sérica =< limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta =< LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > LSN; (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL) (dentro de 28 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) = < 2,5 x LSN institucional (dentro de 28 dias após o início do tratamento)

• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (dentro de 28 dias após o início do tratamento)

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 28 dias após início do tratamento)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina (PT) ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 28 dias após o início do tratamento)

• Vontade de submeter-se a biópsias tumorais em três momentos: (1) pré-tratamento; (2) após uma semana de rhIL12; e (3) após 2 ciclos de pembrolizumabe (MK-3475)-interleucina (IL) 12 (ou seja, aproximadamente 7 semanas a partir da primeira dose de rhIL-12)

  • Em cada momento, uma biópsia central é preferível (embora em pacientes adequados, a biópsia por punção possa ser substituída)

    • O citopatologista deve estar presente para garantir a adequação da amostra de biópsia do tumor
    • Pelo menos 4 biópsias de calibre 16 (G) devem ser obtidas e triadas

  • A biópsia de pré-tratamento pode ser substituída por uma amostra de tecido de arquivo se a amostra for

    • Adequado (capaz de fornecer pelo menos 20 lâminas não coradas); e
    • Recente (dentro de 8 semanas após a entrada no estudo); e
    • O paciente não teve nenhuma terapia interveniente
• Os pacientes devem ter doença mensurável com base no RECIST 1.1

• Os efeitos de pembrolizumabe (MK-3475) e/ou rIL-12 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; pacientes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano
  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
  • Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de pembrolizumabe (MK-3475) e/ou rhIL-12
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável
  • Eles devem ter uma contagem de CD4 superior a 250 células/mcL
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista

Critério de exclusão:

• Pacientes com malignidade hematológica ativa secundária, incluindo, entre outros, leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (NHL)

  • OBSERVAÇÃO: Pacientes com história de malignidade hematológica que foi previamente tratada e resolvida podem ser inscritos se atenderem aos critérios de inclusão/exclusão (I/E)

• Pacientes com história prévia de citopenias autoimunes de qualquer etiologia, incluindo anemia hemolítica (AIHA), púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) e/ou outras citopenias são excluídos

  • NOTA: Esta exclusão é independente de esta(s) citopenia(s) requerer(em) terapia prévia ou não

• Pacientes que receberam quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes da primeira dose do tratamento experimental ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados por mais de 4 semanas mais cedo

  • Nota: Pacientes com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se os pacientes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Pacientes que estão atualmente participando ou participaram de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento experimental
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; eventos adversos não clinicamente significativos podem ser considerados uma exceção após discussão e aprovação do investigador principal
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• Pacientes com metástases cerebrais ativas conhecidas e não tratadas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Pacientes com tumores cerebrais primários ou meningite carcinomatosa também devem ser excluídos
• Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não necessitam de esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pembrolizumabe (MK-3475) e/ou rhIL-12 ou outros agentes usados ​​no estudo
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores; pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a essa regra; pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo; pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjogren não serão excluídos do estudo
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Pacientes em qualquer terapia com corticosteróides sistêmicos dentro de uma semana antes da data planejada para a primeira dose no estudo não seriam elegíveis; exceção: pacientes em doses fisiológicas de reposição de corticosteróides são permitidos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisitos
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental; mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque pembrolizumabe (MK-3475) é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumab (MK-3475), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pembrolizumab (MK-3475); esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo; pembrolizumab (MK-3475) pode ter efeitos adversos em um feto no útero; além disso, não se sabe se pembrolizumab (MK-3475) tem efeitos adversos transitórios na composição do esperma

• Homens e mulheres não grávidas e não amamentando podem ser inscritos se estiverem dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou forem considerados altamente improváveis ​​de conceber; altamente improvável de conceber é definido como 1) esterilizado cirurgicamente, ou 2) na pós-menopausa (uma mulher que tem >= 45 anos de idade e não menstrua por mais de 2 anos será considerada na pós-menopausa), ou 3) não heterossexualmente ativa por a duração do estudo; os dois métodos anticoncepcionais podem ser método de barreira ou método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez; os pacientes devem começar a usar controle de natalidade a partir da primeira visita do estudo durante todo o período do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo; são considerados métodos anticoncepcionais de barreira adequados: diafragma, camisinha (pelo parceiro), dispositivo intrauterino de cobre, esponja ou espermicida; os contraceptivos hormonais apropriados incluirão qualquer agente contraceptivo registrado e comercializado que contenha um estrogênio e/ou um agente progestacional (incluindo agentes orais, subcutâneos, intrauterinos ou intramusculares)

  • Os pacientes devem ser informados de que tomar a medicação do estudo pode envolver riscos desconhecidos para o feto (bebê em gestação) se ocorrer gravidez durante o estudo; para participar do estudo, eles devem aderir ao requisito de contracepção (descrito acima) durante o estudo e durante o período de acompanhamento; se houver qualquer dúvida de que um paciente não cumprirá de forma confiável os requisitos para contracepção, esse paciente não deve ser incluído no estudo
  • Gravidez: Se uma paciente engravidar inadvertidamente durante o tratamento com pembrolizumabe (MK-3475), a paciente será imediatamente removida do estudo; o centro entrará em contato com a paciente pelo menos mensalmente e documentará o estado da paciente até que a gravidez seja concluída ou interrompida; o resultado da gravidez será relatado sem demora e dentro de 24 horas se o resultado for uma experiência adversa grave (por exemplo, morte, aborto, anomalia congênita ou outra complicação incapacitante ou com risco de vida para a mãe ou recém-nascido); o investigador do estudo fará todos os esforços para obter permissão para acompanhar o resultado da gravidez e relatar a condição do feto ou recém-nascido; se um paciente do sexo masculino engravida sua parceira, o pessoal do estudo no local deve ser informado imediatamente e a gravidez relatada e acompanhada
  • Não se sabe se o pembrolizumab (MK-3475) é excretado no leite humano; uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves no lactente, pacientes que estão amamentando não são elegíveis para inscrição
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental