Pembrolizumab og rekombinant interleukin-12 til behandling af patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar

• Berettigelse er begrænset til patienter, der har tumorer, for hvilke der er en Food and Drug Administration (FDA)-godkendt indikation for anti-PD-(L)1-behandling. Patienter skal have modtaget og være gået forbi anti-PD(L)1 enkeltvis eller i kombination. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlingslinjer. Anti-PD-(L)1-terapi behøver ikke være den seneste behandling, der er modtaget

  • BEMÆRK: Inden pladsreservation skal websteder give følgende oplysninger til ETCTN10061@upmc.edu for gennemgang af studiestolen: histologi, arten af ​​tidligere terapi (terapier) og indikation for tidligere PD-(L)1-terapi

• Alder >= 18 år

  • Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​pembrolizumab (MK-3475) i kombination med rhIL-12 til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 2.000/mcL (inden for 28 dage efter behandlingsstart)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 28 dage efter behandlingsstart)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 28 dage efter behandlingsstart)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL ELLER >= 5,6 mmol/L (inden for 28 dage efter behandlingsstart)
• Serum total bilirubin =< øvre grænse for normal (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > ULN; (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL) (inden for 28 dage efter behandlingsstart)
• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionel ULN (inden for 28 dage efter behandlingsstart)

• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (inden for 28 dage efter behandlingsstart)

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (inden for 28 dage efter behandlingsstart)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (inden for 28 dage efter behandlingsstart)

• Vilje til at gennemgå tumorbiopsier på tre tidspunkter: (1) forbehandling; (2) efter en uge med rhIL12; og (3) efter 2 cyklusser af pembrolizumab (MK-3475)-interleukin (IL) 12 (dvs. ca. 7 uger fra den første dosis af rhIL-12)

  • På hvert tidspunkt er en kernebiopsi at foretrække (selvom hos egnede patienter kan punchbiopsi erstattes)

    • Cytopatolog bør være til stede for at sikre, at tumorbiopsiprøven er tilstrækkelig
    • Mindst 4 16 gauge (G) kernebiopsier skal tages og triageres

  • Forbehandlingsbiopsi kan erstattes med en arkivvævsprøve, hvis prøven er

    • Tilstrækkelig (i stand til at give mindst 20 ufarvede objektglas); og
    • Seneste (inden for 8 uger efter studieoptagelse); og
    • Patienten har ikke haft nogen intervenerende behandling
• Patienter skal have målbar sygdom baseret på RECIST 1.1

• Virkningerne af pembrolizumab (MK-3475) og/eller rIL-12 på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; patienter i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  • Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af pembrolizumab (MK-3475) og/eller rhIL-12 administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV) kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv
  • De skal have en uopdagelig virusmængde
  • De skal have et CD4-tal på mere end 250 celler/mcL
  • De må ikke modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en sekundær aktiv hæmatologisk malignitet, herunder, men ikke begrænset til, kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfatisk lymfom (SLL), Hodgkins lymfom, non-Hodgkins lymfom (NHL)

  • BEMÆRK: Patienter med en anamnese med hæmatologisk malignitet, som tidligere er blevet behandlet og løst, kan tilmeldes, hvis ellers opfylder inklusions-/eksklusionskriterier (I/E)

• Patienter med tidligere autoimmune cytopenier af enhver ætiologi, herunder hæmolytisk anæmi, (AIHA), idiopatisk trombocytopeni purpura (ITP) og/eller anden cytopeni er udelukket.

  • BEMÆRK: Denne udelukkelse er uanset om denne eller de cytopenier krævede forudgående behandling eller ej

• Patienter, der har haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før første dosis af forsøgsbehandling, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret i mere end 4 uger tidligere

  • Bemærk: Patienter med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: Hvis patienter fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
• Patienter, der i øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af forsøgsbehandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere; ikke-klinisk signifikante bivirkninger kan betragtes som en undtagelse efter drøftelse med og godkendelse af hovedinvestigator
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
• Patienter med kendte aktive og ubehandlede hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Patienter med primære hjernetumorer eller karcinomatøs meningitis bør også udelukkes
• Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke kræver steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab (MK-3475) og/eller rhIL-12 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler; patienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn ville være en undtagelse fra denne regel; patienter, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen; patienter med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Patienter i systemisk kortikosteroidbehandling inden for en uge før den planlagte dato for første dosis i undersøgelsen ville ikke være kvalificerede; undtagelse: patienter på fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider er tilladt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs lungebetændelse, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen krav
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen; gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab (MK-3475) er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med pembrolizumab (MK-3475), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med pembrolizumab (MK-3475); disse potentielle risici kan også gælde for andre midler anvendt i denne undersøgelse; pembrolizumab (MK-3475) kan have negative virkninger på et foster in utero; endvidere vides det ikke, om pembrolizumab (MK-3475) har forbigående uønskede virkninger på sammensætningen af ​​sædceller

• Mænd og ikke-gravide, ikke-ammende kvinder kan tilmeldes, hvis de er villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller anses for højst usandsynligt at blive gravide; højst usandsynligt at blive gravid defineres som 1) kirurgisk steriliseret eller 2) postmenopausal (en kvinde, der er >= 45 år og ikke har haft menstruation i mere end 2 år, vil blive betragtet som postmenopausal), eller 3) ikke heteroseksuelt aktiv for undersøgelsens varighed; de to præventionsmetoder kan være barrieremetode eller en barrieremetode plus en hormonel metode til at forhindre graviditet; patienter bør begynde at bruge prævention fra studiebesøg 1 i hele undersøgelsesperioden op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi; følgende betragtes som passende barrieremetoder til prævention: diafragma, kondom (af partneren), intrauterin kobberanordning, svamp eller sæddræbende middel; passende hormonelle præventionsmidler vil omfatte ethvert registreret og markedsført præventionsmiddel, der indeholder et østrogen og/eller et progestationært middel (herunder orale, subkutane, intrauterine eller intramuskulære midler)

  • Patienter bør informeres om, at indtagelse af undersøgelsesmedicinen kan indebære ukendte risici for fosteret (ufødte barn), hvis graviditet skulle forekomme under undersøgelsen; for at deltage i undersøgelsen skal de overholde præventionskravet (beskrevet ovenfor) i hele undersøgelsens varighed og i opfølgningsperioden; hvis der er spørgsmål om, at en patient ikke pålideligt vil overholde kravene til prævention, bør denne patient ikke indgå i undersøgelsen
  • Graviditet: Hvis en patient utilsigtet bliver gravid under behandling med pembrolizumab (MK-3475), vil patienten straks blive fjernet fra undersøgelsen; webstedet vil kontakte patienten mindst én gang om måneden og dokumentere patientens status, indtil graviditeten er afsluttet eller afsluttet; resultatet af graviditeten vil blive rapporteret uden forsinkelse og inden for 24 timer, hvis resultatet er en alvorlig uønsket oplevelse (f.eks. død, abort, medfødt anomali eller anden invaliderende eller livstruende komplikation for moderen eller den nyfødte); undersøgelsens investigator vil gøre alt for at opnå tilladelse til at følge resultatet af graviditeten og rapportere fosterets eller nyfødtes tilstand; hvis en mandlig patient imprægnerer sin kvindelige partner, skal undersøgelsespersonalet på stedet straks informeres, og graviditeten rapporteres og følges
  • Det er ukendt, om pembrolizumab (MK-3475) udskilles i modermælk; da mange lægemidler udskilles i modermælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende spædbarn, er patienter, der ammer, ikke berettigede til at blive optaget
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling