Pembrolizumab und rekombinantes Interleukin-12 bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist

• Die Eignung ist auf Patienten mit Tumoren beschränkt, für die eine von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Indikation für eine Anti-PD-(L)1-Therapie besteht. Die Patienten müssen Anti-PD(L)1 einzeln oder in Kombination erhalten und überwunden haben. Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl der vorherigen Therapielinien. Die Anti-PD-(L)1-Therapie muss nicht die zuletzt erhaltene Therapie sein

  • HINWEIS: Vor der Slot-Reservierung müssen die Zentren die folgenden Informationen zur Überprüfung des Studienstuhls an ETCTN10061@upmc.edu übermitteln: Histologie, Art der vorherigen Therapie (Therapien) und Indikation für eine vorherige PD-(L)1-Therapie

• Alter >= 18 Jahre

  • Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Pembrolizumab (MK-3475) in Kombination mit rhIL-12 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 2.000/μl (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Hämoglobin >= 9 g/dl ODER >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Serum-Gesamtbilirubin =< Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin =< ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > ULN; (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen) (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x institutioneller ULN (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)

• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)

• Bereitschaft, sich zu drei Zeitpunkten einer Tumorbiopsie zu unterziehen: (1) Vorbehandlung; (2) nach einer Woche rhIL12; und (3) nach 2 Zyklen Pembrolizumab (MK-3475)-Interleukin (IL) 12 (d. h. ungefähr 7 Wochen nach der ersten Dosis von rhIL-12)

  • Zu jedem Zeitpunkt ist eine Stanzbiopsie vorzuziehen (obwohl bei geeigneten Patienten eine Stanzbiopsie ersetzt werden kann)

    • Zytopathologe sollte anwesend sein, um sicherzustellen, dass die Tumorbiopsieprobe angemessen ist
    • Mindestens 4 16 Gauge (G) Kernbiopsien müssen entnommen und gesichtet werden

  • Die Biopsie vor der Behandlung kann durch eine Gewebeprobe aus dem Archiv ersetzt werden, wenn die Probe vorhanden ist

    • Angemessen (in der Lage, mindestens 20 ungefärbte Objektträger bereitzustellen); Und
    • Kürzlich (innerhalb von 8 Wochen nach Studieneintritt); Und
    • Der Patient hat keine intervenierende Therapie erhalten
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1 haben

• Die Auswirkungen von Pembrolizumab (MK-3475) und/oder rIL-12 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund müssen sich gebärfähige Frauen und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden

  • Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; Patientinnen im gebärfähigen Alter sind solche, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
  • Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Pembrolizumab (MK-3475) und/oder rhIL-12 eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein
  • Sie müssen eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen
  • Sie müssen eine CD4-Zahl von mehr als 250 Zellen/μl aufweisen
  • Sie dürfen keine prophylaktische Therapie für eine opportunistische Infektion erhalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer sekundären aktiven hämatologischen Malignität, einschließlich, aber nicht beschränkt auf chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL), Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

  • HINWEIS: Patienten mit einer hämatologischen Malignität in der Anamnese, die zuvor behandelt und behoben wurde, können aufgenommen werden, wenn sie ansonsten die Einschluss-/Ausschlusskriterien (I/E) erfüllen

• Patienten mit einer Vorgeschichte von autoimmunen Zytopenien jeglicher Ätiologie, einschließlich hämolytischer Anämie (AIHA), idiopathischer Thrombozytopenie purpura (ITP) und/oder anderer Zytopenie, sind ausgeschlossen

  • HINWEIS: Dieser Ausschluss gilt unabhängig davon, ob diese Zytopenie(n) eine vorherige Therapie erforderten oder nicht

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen erholt haben, die auf länger als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind früher

  • Hinweis: Patienten mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Patienten, die derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder teilgenommen haben oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Prüfbehandlung ein Prüfgerät verwenden
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn); Nicht klinisch signifikante unerwünschte Ereignisse können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Hauptprüfarzt als Ausnahme betrachtet werden
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Patienten mit bekanntermaßen aktiven und unbehandelten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Patienten mit primären Hirntumoren oder karzinomatöser Meningitis sollten ebenfalls ausgeschlossen werden
• Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide benötigen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab (MK-3475) und/oder rhIL-12 oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert; Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel; Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen; Patienten mit Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist, oder Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Patienten, die innerhalb einer Woche vor dem geplanten Datum für die erste Dosis der Studie eine systemische Kortikosteroidtherapie erhalten, wären nicht geeignet; Ausnahme: Patienten mit physiologischen Kortikosteroid-Ersatzdosen sind erlaubt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Anforderungen
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung; schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Pembrolizumab (MK-3475) ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab (MK-3475) besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Pembrolizumab (MK-3475) behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten; Pembrolizumab (MK-3475) kann negative Auswirkungen auf einen Fötus im Uterus haben; außerdem ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab (MK-3475) vorübergehende Nebenwirkungen auf die Zusammensetzung der Spermien hat

• Männer und nicht schwangere, nicht stillende Frauen können aufgenommen werden, wenn sie bereit sind, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, oder wenn eine Empfängnis als sehr unwahrscheinlich angesehen wird; höchst unwahrscheinlich, schwanger zu werden, ist definiert als 1) chirurgisch sterilisiert oder 2) postmenopausal (eine Frau, die >= 45 Jahre alt ist und seit mehr als 2 Jahren keine Menstruation hatte, gilt als postmenopausal) oder 3) nicht heterosexuell aktiv für die Dauer des Studiums; Die beiden Verhütungsmethoden können eine Barrieremethode oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode zur Schwangerschaftsverhütung sein. Patientinnen sollten ab Studienbesuch 1 während des gesamten Studienzeitraums bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie mit der Empfängnisverhütung beginnen; Folgendes wird als angemessene Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angesehen: Diaphragma, Kondom (durch den Partner), Intrauterinpessar aus Kupfer, Schwamm oder Spermizid; Geeignete hormonelle Verhütungsmittel umfassen alle registrierten und vermarkteten Verhütungsmittel, die ein Östrogen und/oder ein gestagenes Mittel enthalten (einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel).

  • Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass die Einnahme des Studienmedikaments unbekannte Risiken für den Fötus (das ungeborene Kind) mit sich bringen kann, wenn während der Studie eine Schwangerschaft eintritt; um an der Studie teilnehmen zu können, müssen sie sich für die Dauer der Studie und während des Nachbeobachtungszeitraums an die Verhütungsvorschrift (oben beschrieben) halten; Wenn Zweifel bestehen, dass eine Patientin die Anforderungen an die Empfängnisverhütung nicht zuverlässig erfüllen wird, sollte diese Patientin nicht in die Studie aufgenommen werden
  • Schwangerschaft: Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Pembrolizumab (MK-3475) versehentlich schwanger wird, wird die Patientin unverzüglich aus der Studie ausgeschlossen; der Standort kontaktiert die Patientin mindestens monatlich und dokumentiert den Status der Patientin, bis die Schwangerschaft abgeschlossen oder beendet ist; das Ergebnis der Schwangerschaft wird unverzüglich und innerhalb von 24 Stunden gemeldet, wenn das Ergebnis eine schwerwiegende unerwünschte Erfahrung ist (z. B. Tod, Abtreibung, angeborene Anomalie oder andere behindernde oder lebensbedrohliche Komplikationen für die Mutter oder das Neugeborene); der Studienprüfer wird sich nach Kräften bemühen, die Erlaubnis zu erhalten, den Ausgang der Schwangerschaft zu verfolgen und den Zustand des Fötus oder Neugeborenen zu melden; wenn ein männlicher Patient seine Partnerin schwängert, muss das Studienpersonal am Prüfzentrum unverzüglich informiert und die Schwangerschaft gemeldet und überwacht werden
  • Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab (MK-3475) in die Muttermilch übergeht; Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, kommen stillende Patientinnen nicht für die Aufnahme in Frage
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten