Säkerhets- och effektstudie av GSK2838232 i humant immunbristvirus (HIV)-1-infekterade vuxna

Inklusionskriterier:

• Mellan 18 och 55 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Friska (annat än HIV-infektion) man eller kvinna enligt utredaren eller medicinskt kvalificerad utses baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning, definierad som inga andra kroniska medicinska tillstånd och tar inga kroniska mediciner.
• En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i inklusions- eller uteslutningskriterierna, utanför referensintervallet för den studerade populationen får inkluderas endast om utredaren i samråd med den medicinska monitorn samtycker och dokumentera att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.
• Ett kreatininclearance >80 mL/minut bestämt med Cockcroft-Gaults ekvation kreatininclearance CLcr (mL/minut) = (140 - ålder) x vikt (Wt) dividerat med (72 x serumkreatinin [Scr]) (gånger 0,85 om hona ) där ålder är i år, Wt är i kilogram (kg) och Scr är i enheter av mg/deciliter (dL).
• Bekräftad HIV-positiv; CD4+ cellantal >=350 celler/millimeter (mm)^3 och plasma HIV-1 RNA >=5000 kopior/ml vid screening.
• Ingen aktuell och ingen tidigare ART.
• Kroppsvikt >=50 kg (110 pund [lbs.]) för män och >=45 kg (99 pund) för kvinnor och kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18,5-31,0 kg/meter^2 (inklusive)
• En kvinnlig försöksperson med reproduktions- eller icke-reproduktionspotential är berättigad att delta om hon inte är gravid (vilket bekräftats av ett negativt serum- eller urintest av humant koriongonadotropin (hCG) vid screening och före första dosen), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: kvinnor med reproduktionspotential får endast registreras om de använder två former av kompletterande preventivmedel, som måste inkludera en barriärmetod. De kommer att få råd om säkrare sexmetoder; det finns ingen definitiv information om läkemedelsinteraktion (DDI) med GSK2838232 och en interaktion med orala preventivmedel är möjlig, så andra (barriär, inter-uterin anordning etc.) metoder för preventivmedel kommer att krävas; fertila kvinnor, som har en etablerad, långsiktig livsstil av sexuell avhållsamhet, eller bara samkönade partners, behöver inga andra preventivmedel. Premenopausala kvinnor med något av följande: dokumenterad tubal ligering; dokumenterad hysteroskopisk tubal ocklusion procedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubal ocklusion; hysterektomi; dokumenterad bilateral ooforektomi; postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré i tveksamma fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer förenliga med klimakteriet. Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) måste avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausalt status innan studieregistreringen.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder måste uppfylla följande preventivmedelskrav från tidpunkten för den första dosen av studiemedicinen till en vecka efter den sista dosen av studiemedicinen; vasektomi med dokumentation av azoospermi; manlig kondom plus partneranvändning av ett av preventivmedelsalternativen som: Preventivmedel subdermalt implantat inklusive en <1 procents frekvens av misslyckanden per år; intrauterin enhet eller intrauterint system inklusive en <1 procents andel av fel per år; oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen eller injicerbart gestagen; preventivmedel vaginal ring; perkutana p-plåster. Dessa tillåtna preventivmetoder är endast effektiva när de används konsekvent, korrekt och i enlighet med produktetiketten. Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Alaninaminotransferas (ALT) och bilirubin (BIL) >1,5 x övre normalgräns (ULN), isolerad BIL >1,5xULN är acceptabel om BIL är fraktionerad och direkt BIL <35 procent.
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar); hepatit B-virus (HBV) och/eller hepatit C-virus (HCV) positiva.
• Försökspersoner som har något annat kroniskt medicinskt tillstånd, inklusive kardiovaskulär (CV), respiratorisk, neurologisk, psykiatrisk, renal, gastrointestinal (GI), onkologisk, reumatologisk eller dermatologisk.
• Medicinsk historia av hjärtarytmier eller hjärtsjukdom eller en familje- eller personlig historia av långt QT-syndrom.
• Kan inte avstå från att använda receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som helst är längre) före den första dosen av studieläkemedel, såvida inte enligt utredaren och GSK:s medicinska monitor kommer medicinen inte att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten.
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: ett genomsnittligt veckointag av >14 drinkar för män eller >7 drinkar för kvinnor. En drink motsvarar 12 gram (g) alkohol: 12 ounces (360 ml) öl, 5 ounces (150 ml) vin eller 1,5 ounces (45 ml) 80 proof destillerad sprit.
• Rökning är ett uteslutningskriterium för denna studie. Person som har kotininnivåer i urinen som tyder på rökning vid screening.
• Kronisk marijuana eller användning av andra framkallande mediciner (kokain, heroin) är ett uteslutningskriterier.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller medicinska monitorns åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Förekomst av hepatit B-ytantigen (HBsAg), positivt hepatit C-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen.
• Screening eller baslinje för hjärttroponin I som är större än gränsvärdet på 99 procent (>0,045 nanogram [ng]/ml enligt Dimension Vista cardiac troponin [CTN] I-analysen).
• En positiv drog/alkoholskärm före studien.
• Tidigare anamnes på att ha fått en hiv-mognadshämmare
• Om deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom 56 dagar.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Behandling med strålbehandling eller cytotoxiska kemoterapeutiska medel inom 30 dagar efter administrering av studieläkemedlet eller förväntat behov av sådan behandling inom studien.
• Behandling med immunmodulerande medel (såsom systemiska kortikosteroider, interleukiner, interferoner) eller något medel med känd anti-HIV-aktivitet (såsom hydroxiurea eller foscarnet) inom 30 dagar efter administrering av studieläkemedlet.
• Ett aktivt Center for Disease Control and Prevention (CDC) kategori C-sjukdom förutom kutan Kaposis sarkom som inte kräver systemisk terapi under försöket.
• Behandling med valfritt vaccin inom 30 dagar före mottagande av studiemedicin.
• Uteslutningskriterier för 24-timmars screening holter: eventuell symptomatisk arytmi (förutom isolerade extra systoler); ihållande hjärtarytmier (såsom förmaksflimmer, fladder eller supraventrikulär takykardi [>=10 sekunder]); icke ihållande eller ihållande ventrikulär takykardi (definierad som >=3 på varandra följande ventrikulära ektopiska slag); någon överledningsstörning inklusive men inte specifik för vänster eller komplett grenblock, atrioventrikulärt (AV) block, höggradigt eller komplett hjärtblock Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrom etc.; sinuspauser >3 sekunder.
• Uteslutningskriterier för screening av EKG (en enda upprepning är tillåten för bestämning av behörighet): hjärtfrekvens <45 och >100 slag per minut (bpm) för män och <50 och >100 slag per minut för kvinnor; PR-intervall <120 och >220 millisekunder (ms); QRS-varaktighet <70 och >120 msek; korrigerat QT (QTc) intervall >450 ms; Bevis på tidigare hjärtinfarkt (Inkluderar inte ST-segmentförändringar associerade med repolarisering); någon överledningsavvikelse (inklusive men inte specifik för vänster eller höger komplett grenblock, AV-block [2:a graden eller högre], WPW-syndrom); sinuspauser >3 sekunder; någon betydande arytmi som, enligt huvudutredarens eller GSK:s medicinska monitor, kommer att störa säkerheten för den enskilda patienten; icke ihållande eller ihållande ventrikulär takykardi (>=3 på varandra följande ventrikulära ektopiska slag).