Studie bezpečnosti a účinnosti GSK2838232 u dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV)-1

Kritéria pro zařazení:

• Mezi 18 a 55 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdravý (jiný než HIV infekce) muž nebo žena, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce, definovaný jako žádný jiný chronický zdravotní stav a neužívající žádné chronické léky.
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry, které nejsou konkrétně uvedeny v kritériích pro zařazení nebo vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, může být zařazen pouze tehdy, pokud zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem souhlasí a dokument, že je nepravděpodobné, že by nález zavedl další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie.
• Clearance kreatininu >80 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí clearance kreatininu CLcr (ml/min) = (140 – věk) x hmotnost (Wt) děleno (72 x sérový kreatinin [Scr]) (krát 0,85 u žen ) kde věk je v letech, Wt je v kilogramech (kg) a Scr je v jednotkách mg/decilitr (dL).
• Potvrzeno HIV pozitivní; Počet CD4+ buněk >=350 buněk/milimetr (mm)^3 a plazmatická HIV-1 RNA >=5000 kopií/ml při screeningu.
• Žádné aktuální a žádné předchozí ART.
• Tělesná hmotnost >=50 kg (110 liber [lb]) u mužů a >=45 kg (99 liber) u žen a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5-31,0 kg/metr^2 (včetně)
• Žena s reprodukčním nebo nereprodukčním potenciálem se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru nebo moči při screeningu a před první dávkou), nekojí a alespoň platí jedna z následujících podmínek: ženy s reprodukčním potenciálem mohou být zapsány pouze v případě, že používají dvě formy doplňkové antikoncepce, které musí zahrnovat jednu bariérovou metodu. Budou informováni o praktikách bezpečnějšího sexu; neexistují žádné definitivní informace o lékové interakci (DDI) s GSK2838232 a interakce s perorálními kontraceptivy je možná, takže budou vyžadovány jiné (bariérové, meziděložní tělísko atd.) metody antikoncepce; fertilní ženy, které mají zavedený, dlouhodobý životní styl sexuální abstinence nebo pouze partneři stejného pohlaví, nevyžadují žádné jiné prostředky kontroly porodnosti. Premenopauzální ženy s jedním z následujících stavů: dokumentovaná podvázání vejcovodů; dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze; hysterektomie; dokumentovaná bilaterální ooforektomie; postmenopauzální definovaný jako 12 měsíců spontánní amenorey v pochybných případech odběr krve se současnými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léčiva do jednoho týdne po poslední dávce studovaného léčiva; vazektomie s dokumentací azoospermie; mužský kondom plus partnerské použití jedné z možností antikoncepce jako: Antikoncepční subdermální implantát včetně <1 procenta selhání za rok; nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém včetně <1 procenta míry selhání za rok; orální antikoncepce, buď kombinovaná nebo progestogen samotný nebo injekční progestogen; antikoncepční vaginální kroužek; perkutánní antikoncepční náplasti. Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za to, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Alaninaminotransferáza (ALT) a bilirubin (BIL) > 1,5 x horní hranice normy (ULN), izolovaná BIL > 1,5 x ULN je přijatelná, pokud je BIL frakcionovaná a přímá BIL < 35 procent.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů); pozitivní na virus hepatitidy B (HBV) a/nebo virus hepatitidy C (HCV).
• Subjekty, které mají jakýkoli jiný chronický zdravotní stav, včetně kardiovaskulárního (CV), respiračního, neurologického, psychiatrického, renálního, gastrointestinálního (GI), onkologického, revmatologického nebo dermatologického onemocnění.
• Srdeční arytmie nebo srdeční onemocnění nebo rodinná či osobní anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
• Neschopnost zdržet se užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studované medikace, pokud podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru GSK nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako: průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 gramům (g) alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.
• Vylučovacím kritériem této studie je kouření. Subjekt s hladinami kotininu v moči svědčícími o kouření při screeningu.
• Chronická marihuana nebo užívání jiných vyvolávajících léků (kokain, heroin) je vylučovacím kritériem.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Screening nebo základní hodnota srdečního troponinu I vyšší než 99 procent cutoff (>0,045 nanogramu [ng]/ml podle testu kardiálního troponinu [CTN] I Dimension Vista).
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Předchozí užívání inhibitoru zrání HIV v anamnéze
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Léčba radiační terapií nebo cytotoxickými chemoterapeutickými činidly během 30 dnů od podání studovaného léčiva nebo předpokládaná potřeba takové léčby v rámci studie.
• Léčba imunomodulačními činidly (jako jsou systémové kortikosteroidy, interleukiny, interferony) nebo jakýmkoli činidlem se známou anti-HIV aktivitou (jako je hydroxymočovina nebo foskarnet) do 30 dnů od podání studovaného léčiva.
• Aktivní Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) onemocnění kategorie C s výjimkou kožního Kaposiho sarkomu nevyžadující systémovou léčbu během studie.
• Léčba jakoukoli vakcínou během 30 dnů před podáním studijní medikace.
• Kritéria vyloučení pro 24hodinový screeningový holter: jakákoliv symptomatická arytmie (kromě izolovaných extra systol); trvalé srdeční arytmie (jako je fibrilace síní, flutter nebo supraventrikulární tachykardie >=10 sekund]); nepřetrvávající nebo setrvalá ventrikulární tachykardie (definovaná jako >=3 po sobě jdoucí ventrikulární ektopické údery); jakákoliv abnormalita vedení včetně, ale nikoli specificky pro levý nebo úplný blok raménka, atrioventrikulární (AV) blok, vysoký stupeň nebo kompletní srdeční blok Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrom atd.; sinusové pauzy > 3 sekundy.
• Kritéria vyloučení pro screening EKG (pro určení způsobilosti je povoleno jediné opakování): srdeční frekvence <45 a >100 tepů za minutu (bpm) pro muže a <50 a >100 tepů za minutu pro ženy; PR interval <120 a >220 milisekund (ms); trvání QRS <70 a >120 msec; korigovaný interval QT (QTc) >450 msec; Důkaz předchozího infarktu myokardu (Nezahrnuje změny segmentu ST spojené s repolarizací); jakákoliv abnormalita vedení (včetně, ale ne specifických pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, AV blok [2. stupeň nebo vyšší], WPW syndrom); sinusové pauzy > 3 sekundy; jakákoli významná arytmie, která podle názoru hlavního zkoušejícího nebo lékařského monitoru GSK bude narušovat bezpečnost pro jednotlivého subjektu; nepřetrvávající nebo setrvalá komorová tachykardie (>=3 po sobě jdoucí komorové ektopické údery).