Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van GSK2838232 bij met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-1 geïnfecteerde volwassenen

Inclusiecriteria:

• Tussen 18 en 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gezonde (anders dan HIV-infectie) man of vrouw zoals bepaald door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartmonitoring, gedefinieerd als geen andere chronische medische aandoeningen en het nemen van geen chronische medicatie.
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker in overleg met de medische monitor hiermee instemt en documenteer dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de studieprocedures niet zal verstoren.
• Een creatinineklaring >80 ml/minuut zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking creatinineklaring CLcr (ml/minuut) = (140 - leeftijd) x gewicht (Wt) gedeeld door (72 x serumcreatinine [Scr]) (maal 0,85 voor vrouwen ) waarbij leeftijd in jaren is, Wt in kilogram (kg) en Scr in eenheden van mg/deciliter (dL).
• Bevestigd hiv-positief; Aantal CD4+-cellen >=350 cellen/millimeter (mm)^3 en hiv-1-RNA in plasma >=5000 kopieën/ml bij screening.
• Geen huidige en geen eerdere ART.
• Lichaamsgewicht >=50 kg (110 pond [lbs.]) voor mannen en >=45 kg (99 lbs) voor vrouwen en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18,5-31,0 kg/meter^2 (inclusief)
• Een vrouwelijke proefpersoon met reproductief of niet-reproductief potentieel komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve humaan choriongonadotrofine (hCG)-test in serum of urine bij screening en voorafgaand aan de eerste dosis), niet borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden is van toepassing: vruchtbare vrouwen mogen alleen worden ingeschreven als ze twee vormen van complementaire anticonceptie gebruiken, waaronder één barrièremethode. Ze krijgen advies over veiligere sekspraktijken; er is geen definitieve informatie over geneesmiddelinteractie (DDI) met GSK2838232 en een interactie met orale anticonceptiva is mogelijk, dus andere anticonceptiemethoden (barrière, inter-uterien apparaat enz.) zijn vereist; vruchtbare vrouwen, die een gevestigde, langdurige levensstijl van seksuele onthouding hebben, of alleen partners van hetzelfde geslacht, hebben geen andere anticonceptiemiddelen nodig. Vrouwen in de pre-menopauze met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders; gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-upbevestiging van bilaterale eileidersocclusie; hysterectomie; gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie; postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdige follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels die consistent zijn met de menopauze. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen, moeten stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptievereisten vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot één week na de laatste dosis studiemedicatie; vasectomie met documentatie van azoöspermie; mannencondoom plus partnergebruik van een van de anticonceptie-opties zoals: anticonceptiemiddel subdermaal implantaat inclusief een faalpercentage van <1 procent per jaar; spiraaltje of intra-uterien systeem inclusief een faalpercentage van <1 procent per jaar; oraal anticonceptiemiddel, hetzij gecombineerd of alleen progestageen of injecteerbaar progestageen; anticonceptie vaginale ring; percutane anticonceptiepleisters. Deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Alanineaminotransferase (ALT) en bilirubine (BIL) >1,5 x bovengrens van normaal (ULN), geïsoleerde BIL >1,5xULN is acceptabel als BIL gefractioneerd is en directe BIL <35 procent.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen); hepatitis B-virus (HBV) en/of hepatitis C-virus (HCV) positief.
• Onderwerpen die een andere chronische medische aandoening hebben, waaronder cardiovasculaire (CV), respiratoire, neurologische, psychiatrische, nier-, gastro-intestinale (GI), oncologische, reumatologische of dermatologische aandoeningen.
• Medische voorgeschiedenis van hartritmestoornissen of hartaandoeningen of een familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang QT-syndroom.
• Niet in staat zijn om af te zien van het gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, inclusief vitamines, kruiden en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en de medische monitor van GSK de medicatie de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na de studie gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met 12 gram (g) alcohol: 12 ounces (360 ml) bier, 5 ounces (150 ml) wijn of 1,5 ounces (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
• Roken is een uitsluitingscriterium voor dit onderzoek. Proefpersoon met urinaire cotininespiegels die wijzen op roken bij screening.
• Chronisch marihuana of gebruik van andere medicijnen (cocaïne, heroïne) is een uitsluitingscriterium.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Screening of Baseline cardiaal troponine I groter dan de 99 procent grenswaarde (>0,045 nanogram [ng]/ml volgens de Dimension Vista cardiale troponine [CTN] I-assay).
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Voorgeschiedenis van het ontvangen van een HIV-rijpingsremmer
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Behandeling met bestralingstherapie of cytotoxische chemotherapeutische middelen binnen 30 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of de verwachte behoefte aan een dergelijke behandeling binnen het onderzoek.
• Behandeling met immunomodulerende middelen (zoals systemische corticosteroïden, interleukinen, interferonen) of een middel met bekende anti-HIV-activiteit (zoals hydroxyurea of ​​foscarnet) binnen 30 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Een actieve ziekte van het Centrum voor ziektebestrijding en -preventie (CDC) categorie C, met uitzondering van cutaan Kaposi-sarcoom, waarvoor tijdens de proef geen systemische therapie nodig was.
• Behandeling met een vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de onderzoeksmedicatie.
• Uitsluitingscriteria voor 24-uurs screeningsholter: eventuele symptomatische aritmie (behalve geïsoleerde extra systolen); aanhoudende hartritmestoornissen (zoals atriumfibrilleren, fladderen of supraventriculaire tachycardie [>=10 seconden]); niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als >=3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen); elke geleidingsafwijking inclusief maar niet specifiek voor linker of volledig bundeltakblok, atrioventriculair (AV) blok, hooggradig of volledig hartblok Wolff-Parkinson-White (WPW) syndroom enz.; sinus pauzes >3 seconden.
• Uitsluitingscriteria voor screening-ECG (een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt): hartslag <45 en >100 slagen per minuut (bpm) voor mannen, en <50 en >100 slagen per minuut voor vrouwen; PR-interval <120 en >220 milliseconden (msec); QRS-duur <70 en >120 msec; gecorrigeerd QT (QTc)-interval >450 msec; Bewijs van eerder myocardinfarct (exclusief ST-segmentveranderingen geassocieerd met repolarisatie); elke geleidingsafwijking (inclusief maar niet specifiek voor volledig bundeltakblok links of rechts, AV-blok [2e graad of hoger], WPW-syndroom); sinus pauzes >3 seconden; elke significante aritmie die, naar de mening van de hoofdonderzoeker of medische monitor van GSK, de veiligheid voor de individuele proefpersoon in gevaar brengt; niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (>=3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen).