Nivolumab och metforminhydroklorid vid behandling av patienter med steg III-IV icke-småcellig lungcancer som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad, lokalt avancerad eller metastaserad stadium IV eller icke-resekterbar icke-småcellig lungcancer i stadium III (NSCLC)
• Patienter kan ha fått valfritt antal och typ av tidigare behandlingsregimer för sin NSCLC (bortsett från patienter i arm A, som inte kan ha haft PD-1/PD-L1-hämmare)

• Arm A: patienter måste vara behandlingsnaiva mot PD-1/PD-L1-hämmare av enskilt läkemedel inklusive men inte begränsat till durvalumab, pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab och avelumab

  • Arm B: patientens tumör måste antingen vara refraktär mot eller utvecklats på något av ovanstående medel
  • Båda fallen definieras av initial progressiv sjukdom (PD) eller PD efter CR, PR eller SD med användning av RECIST-kriterier, respektive

• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt standard RECIST version 1.1

  • OBS: datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) som används för att bedöma den mätbara sjukdomen måste ha slutförts 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjades
• Patienter måste ha adekvata njur-, benmärgs- och leverfunktioner =< 14 dagar efter registrering enligt nedan:
• Absolut neutrofil >= 1 000/mcL; transfusion och/eller tillväxtfaktor är tillåtna inom vilken tidsram som helst
• Blodplättar >= 50 000/mcl; transfusion och/eller tillväxtfaktor är tillåtna inom vilken tidsram som helst
• Totalt bilirubin =< 1,5 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN) (eller =< 3 gånger ULN vid levermetastaser eller Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SPGT]) =< 2,5 X institutionell ULN (eller =< 5 gånger ULN vid levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,4 ng/ml för kvinnor; =< 1,5 ng/ml för män; patienter med kreatinin =< 2,0 ng/ml kan fortfarande vara berättigade om, enligt utredarens åsikt, fördelarna med behandlingen överväger riskerna
• Patienter måste uppvisa en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 2
• Patienter måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan registreringen för studien

• Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) och män som är sexuellt aktiva måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under behandlingens varaktighet och den angivna perioden efter behandling.

  • OBS: en FOCBP är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

    • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi
    • Har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd (och har därför inte varit naturligt postmenopausal på > 12 månader)
• FOCBP måste ha ett negativt graviditetstest =< 7 dagar före registrering på studien

• Patienter med känd historia av metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är kvalificerade om CNS-sjukdomen har varit radiografiskt och neurologiskt stabil i minst 6 veckor före studieregistrering och inte behöver kortikosteroider (av vilken dos som helst) för symptomatisk behandling

  • OBS: CNS-avbildning krävs endast vid baslinjen för patienter med känd historia av CNS-metastaser
• Patienter måste ha förmågan att svälja orala läkemedel

• Patienter som är kända för att vara EGFR- eller ALK-positiva måste ha fått tidigare EGFR- respektive ALK-inriktad behandling

  • OBS: i sådana fall ska dokumentation av EGFR-mutation eller ALK-translokationsstatus tillhandahållas om tillgängligt

Exklusions kriterier:

• Båda armarna: patienter ska inte ha fått metformin inom 6 månader före registrering

  • Arm B: patienter som fick metformin medan de fick PD-1/PD-L1-hämmare är inte kvalificerade

• Patienter ska inte ha fått immunterapi tidigare (undantag; arm B); de inkluderar men är inte begränsade till interleukin-2 och andra immunkontrollpunktantagonister riktade mot CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR etc. och/eller agonister riktade mot OX40, ICOS, CD137, etc.

  • OBS: tidigare cancervaccinbehandlingar är tillåtna; för arm B tillåts exponering för PD-1/PD-L1-hämmare av enstaka medel >= 14 dagar från registrering

• Arm B: patienter får inte tidigare ha exponering för kombinationsbehandling med PD-1/PD-L1-hämmare och annan systemisk behandling

  • OBS: strålbehandling och operation räknas inte som kombinationsbehandling
• Patienter som är intoleranta mot PD-1/PD-L1-hämmare och/eller metformin exkluderas

• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive kroniska förlängda systemiska kortikosteroider (definierad som kortikosteroidanvändning med en varaktighet på en månad eller mer), bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av:

  • Immunrelaterad neurologisk sjukdom
  • Multipel skleros
  • Autoimmun (demyeliniserande) neuropati
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Bindvävssjukdomar
  • Sklerodermi
  • Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)
  • Crohns
  • Ulcerös kolit
  • Patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN)
  • Stevens-Johnsons syndrom

  • Antifosfolipidsyndrom

    • OBS: försökspersoner med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig

• Patienter är inte berättigade som har något tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel =< 14 dagar före registrering

  • OBS: inhalerade steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; en kort (mindre än 3 veckor) kortikosteroidkur för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av ett kontaktallergen) är tillåten

• Patienter som har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till något av följande, är inte berättigade:

  • Okontrollerad hypertoni - blodtryck >= 150/90 mmHg trots medicinsk behandling
  • Pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtarytmi
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
  • Alla andra sjukdomar eller tillstånd som den behandlande utredaren anser skulle störa studieöverensstämmelsen eller skulle äventyra patientens säkerhet eller studieresultat
• Patienter får inte ha haft en annan primär malignitet inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjades med undantag för adekvat behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer eller annan icke-melanomatös hudcancer, eller in-situ karcinom i livmoderhalsen, eller någon lokal cancer som anses vara botade ur utredarens synvinkel
• Patienter kanske inte får några andra prövningsmedel =< 14 dagar från registreringen
• Patienter med känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) exkluderas
• Patienter som har något positivt test för hepatit B eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion utesluts
• Patienter med känd diabetes vars glukoskontroll eller allmänna hälsotillstånd kan påverkas negativt av användningen av metformin enligt studieprotokollet enligt bedömningen av antingen studiens utredare eller endokrinolog är uteslutna

• Patienter får inte ha någon av följande kontraindikationer mot metformin:

  • Överkänslighet mot metformin eller någon komponent i formuleringen
  • Njursvikt eller onormalt kreatinin (Cr < 2 ng/ml) oavsett orsak
  • Akut eller metabolisk acidos