Nivolumab en metforminehydrochloride bij de behandeling van patiënten met stadium III-IV niet-kleincellige longkanker die niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde stadium IV of niet-reseceerbare stadium III niet-kleincellige longkanker (NSCLC) hebben
• Patiënten kunnen een willekeurig aantal en type eerdere behandelingsregimes voor hun NSCLC hebben gekregen (afgezien van patiënten in arm A, die geen PD-1/PD-L1-remmers hebben gehad)

• Arm A: patiënten moeten therapienaïef zijn voor monotherapie met PD-1/PD-L1-remmers, inclusief maar niet beperkt tot durvalumab, pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab en avelumab

  • Arm B: de tumor van de patiënt moet refractair zijn voor of gevorderd zijn op een van de bovenstaande middelen
  • Beide gevallen worden gedefinieerd door initiële progressieve ziekte (PD) of PD na CR, PR of SD met behulp van respectievelijk RECIST-criteria

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de standaard RECIST versie 1.1

  • OPMERKING: computertomografie (CT) scans of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) die worden gebruikt om de meetbare ziekte te beoordelen, moeten 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid
• Patiënten moeten voldoende nier-, beenmerg- en leverfuncties hebben =< 14 dagen na registratie zoals hieronder aangegeven:
• Absolute neutrofielen >= 1.000/mcl; transfusie en/of groeifactor zijn binnen elk tijdsbestek toegestaan
• Bloedplaatjes >= 50.000/mcl; transfusie en/of groeifactor zijn binnen elk tijdsbestek toegestaan
• Totaal bilirubine =< 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (of =< 3 keer ULN in het geval van levermetastasen of het syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SPGT]) =< 2,5 x institutionele ULN (of =< 5 keer ULN in geval van levermetastase)
• Creatinine =< 1,4 ng/ml voor vrouwen; =< 1,5 ng/ml voor mannen; patiënten met creatinine =< 2,0 ng/ml kunnen nog steeds in aanmerking komen als naar de mening van de onderzoeker de voordelen van de behandeling opwegen tegen de risico's
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van =< 2 vertonen
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en de bereidheid hebben om voorafgaand aan de registratie voor het onderzoek een schriftelijke toestemming te ondertekenen

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) en mannen die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling en de aangewezen periode na de behandeling

  • OPMERKING: een FOCBP is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
    • Heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden (en is daarom niet van nature postmenopauzaal geweest gedurende > 12 maanden)
• FOCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben =< 7 dagen voorafgaand aan registratie op studie

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking als de ziekte van het CZS radiografisch en neurologisch stabiel is geweest gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie en geen corticosteroïden (van welke dosis dan ook) nodig hebben voor symptomatische behandeling

  • OPMERKING: CZS-beeldvorming is alleen vereist bij baseline voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van CZS-metastasen
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken

• Patiënten waarvan bekend is dat ze EGFR- of ALK-positief zijn, moeten eerder respectievelijk EGFR- of ALK-gerichte therapie hebben gekregen

  • OPMERKING: in dergelijke gevallen moet documentatie van de EGFR-mutatie of ALK-translocatiestatus worden verstrekt, indien beschikbaar

Uitsluitingscriteria:

• Beide armen: patiënten mogen geen metformine hebben gekregen binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie

  • Arm B: patiënten die metformine gebruikten terwijl ze PD-1/PD-L1-remmers gebruikten, komen niet in aanmerking

• Patiënten mogen geen eerdere immunotherapie hebben gekregen (uitzondering; arm B); ze omvatten maar zijn niet beperkt tot interleukine-2 en andere immuuncontrolepuntantagonisten gericht op CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR enz. en/of agonisten gericht op OX40, ICOS, CD137, enz.

  • LET OP: voorafgaande behandelingen tegen kanker zijn toegestaan; voor arm B is blootstelling aan single agent PD-1/PD-L1-remmers toegestaan ​​>= 14 dagen vanaf registratie

• Arm B: patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan een combinatiebehandeling met PD-1/PD-L1-remmers en een andere systemische behandeling

  • LET OP: bestraling en chirurgie tellen niet mee als combinatiebehandeling
• Patiënten die intolerant zijn voor PD-1/PD-L1-remmers en/of metformine zijn uitgesloten

• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder chronisch langdurig systemische corticosteroïden (gedefinieerd als gebruik van corticosteroïden gedurende één maand of langer), moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van:

  • Immuungerelateerde neurologische ziekte
  • Multiple sclerose
  • Auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie
  • Guillain-Barre-syndroom
  • Myasthenia gravis
  • Systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE)
  • Bindweefselziekten
  • Sclerodermie
  • Inflammatoire darmaandoening (IBD)
  • Crohn
  • Colitis ulcerosa
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN)
  • Stevens-Johnson-syndroom

  • Antifosfolipidensyndroom

    • OPMERKING: proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven

• Patiënten komen niet in aanmerking die een aandoening hebben die systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist =< 14 dagen voorafgaand aan registratie

  • OPMERKING: inhalatiesteroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte; een korte (minder dan 3 weken) kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan

• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende, komen niet in aanmerking:

  • Ongecontroleerde hypertensie - bloeddruk >= 150/90 mmHg ondanks medische therapie
  • Lopende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Hartritmestoornissen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van de studie in gevaar zou brengen
• Patiënten mogen binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen andere primaire maligniteit hebben gehad, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of andere niet-melanomateuze huidkanker, of in-situ carcinoom van de baarmoederhals, of enige lokale kankers die vanuit het oogpunt van de onderzoeker als genezen worden beschouwd
• Patiënten ontvangen mogelijk geen andere onderzoeksgeneesmiddelen =< 14 dagen na registratie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) zijn uitgesloten
• Patiënten met een positieve test voor hepatitis B- of hepatitis C-virus, wat wijst op een acute of chronische infectie, worden uitgesloten
• Patiënten met bekende diabetes van wie de glucoseregulatie of de algemene gezondheidstoestand nadelig kan worden beïnvloed door het gebruik van metformine volgens het studieprotocol, zoals vastgesteld door de onderzoeker of de endocrinoloog, worden uitgesloten.

• Patiënten mogen geen van de volgende contra-indicaties voor metformine hebben:

  • Overgevoeligheid voor metformine of een van de bestanddelen van de formulering
  • Nierdisfunctie of abnormaal creatinine (Cr < 2 ng/ml) door welke oorzaak dan ook
  • Acute of metabole acidose