Nivolumab a metformin hydrochlorid při léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia III-IV, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený, lokálně pokročilý nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) stadia IV nebo neresekovatelný nemalobuněčný karcinom plic stadia III.
• Pacienti mohli dostávat jakýkoli počet a typ předchozích léčebných režimů pro jejich NSCLC (kromě pacientů v rameni A, kteří nemohli mít inhibitory PD-1/PD-L1)

• Rameno A: pacienti musí být léčeni dosud neléčenými inhibitory PD-1/PD-L1, včetně, ale bez omezení na durvalumab, pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab a avelumab

  • Rameno B: nádor pacientů musí být buď odolný vůči jednomu z výše uvedených činidel, nebo progredovat
  • Oba případy jsou definovány počátečním progresivním onemocněním (PD) nebo PD po CR, PR nebo SD pomocí kritérií RECIST, resp.

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle standardu RECIST verze 1.1

  • POZNÁMKA: Skenování počítačovou tomografií (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) používané k posouzení měřitelného onemocnění musí být dokončeno 28 dní před zahájením studie s lékem.
• Pacienti musí mít adekvátní funkce ledvin, kostní dřeně a jater =< 14 dní registrace, jak je uvedeno níže:
• Absolutní neutrofil >= 1000/mcL; transfuze a/nebo růstový faktor jsou povoleny v jakémkoli časovém rámci
• krevní destičky >= 50 000/mcl; transfuze a/nebo růstový faktor jsou povoleny v jakémkoli časovém rámci
• Celkový bilirubin =< 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) (nebo =<3násobek ULN v případě jaterních metastáz nebo Gilbertova syndromu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SPGT]) =< 2,5 x institucionální ULN (nebo =< 5 x ULN v případě jaterních metastáz)
• Kreatinin = < 1,4 ng/ml pro ženy; =< 1,5 ng/ml pro muže; pacienti s kreatininem = < 2,0 ng/ml mohou být stále vhodní, pokud podle názoru zkoušejícího přínos léčby převáží nad riziky
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby a určeného období po léčbě.

  • POZNÁMKA: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
    • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)
• FOCBP musí mít negativní těhotenský test =< 7 dní před registrací do studie

• Pacienti se známou anamnézou metastáz do centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud bylo onemocnění CNS rentgenologicky a neurologicky stabilní po dobu alespoň 6 týdnů před registrací do studie a nepotřebují kortikosteroidy (v jakékoli dávce) pro symptomatickou léčbu

  • POZNÁMKA: Zobrazení CNS je vyžadováno pouze na začátku léčby u pacientů se známou anamnézou metastáz do CNS
• Pacienti musí mít schopnost polykat perorální léky

• Pacienti, o kterých je známo, že jsou EGFR- nebo ALK-pozitivní, museli podstoupit předchozí terapii cílenou na EGFR nebo ALK, resp.

  • POZNÁMKA: v takových případech by měla být poskytnuta dokumentace mutace EGFR nebo translokačního stavu ALK, pokud je k dispozici

Kritéria vyloučení:

• Obě ramena: pacienti by neměli dostávat metformin během 6 měsíců před registrací

  • Rameno B: pacienti, kteří užívali metformin, zatímco užívali inhibitory PD-1/PD-L1, nejsou způsobilí

• Pacienti by neměli podstoupit předchozí imunoterapii (výjimka; rameno B); zahrnují, ale nejsou omezeny na interleukin-2 a další antagonisty imunitního kontrolního bodu zacílené na CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR atd. a/nebo agonisty zacílené na OX40, ICOS, CD137 atd.

  • POZNÁMKA: předchozí léčba vakcínou proti rakovině je povolena; pro rameno B je povolena expozice jednotlivým inhibitorům PD-1/PD-L1 >= 14 dní od registrace

• Rameno B: pacienti nesměli být předtím vystaveni kombinované léčbě s inhibitory PD-1/PD-L1 a jiné systémové léčbě

  • POZNÁMKA: radiační terapie a chirurgie se nepočítají jako kombinovaná léčba
• Pacienti, kteří netolerují inhibitory PD-1/PD-L1 a/nebo metformin, jsou vyloučeni

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně chronicky prodloužených systémových kortikosteroidů (definovaných jako užívání kortikosteroidů po dobu jednoho měsíce nebo déle), by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou:

  • Neurologické onemocnění související s imunitou
  • Roztroušená skleróza
  • Autoimunitní (demyelinizační) neuropatie
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE)
  • Nemoci pojivové tkáně
  • Sklerodermie
  • Zánětlivé onemocnění střev (IBD)
  • Crohnovi
  • Ulcerózní kolitida
  • Pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN)
  • Stevens-Johnsonův syndrom

  • Antifosfolipidový syndrom

    • POZNÁMKA: Zapsat se mohou jedinci s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává opakování bez vnějšího spouštěče.

• Nezpůsobilí jsou pacienti, kteří mají jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentů prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky =< 14 dní před registrací

  • POZNÁMKA: Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; je povolena krátká (méně než 3 týdny) léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících, nejsou způsobilí:

  • Nekontrolovaná hypertenze – krevní tlak >= 150/90 mmHg i přes medikamentózní terapii
  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakákoli jiná nemoc nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušovaly dodržování studie nebo by ohrozily bezpečnost pacienta nebo koncové body studie
• Pacientky nesměly mít během 2 let před zahájením studijní léčby jinou primární malignitu s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu nebo jiného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo jakéhokoli lokálního rakoviny, které jsou z pohledu výzkumníka považovány za vyléčené
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky =< 14 dní od registrace
• Pacienti se známou anamnézou pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS) jsou vyloučeni
• Pacienti, kteří mají jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci, jsou vyloučeni
• Pacienti se známým diabetem, jejichž kontrola glukózy nebo celkový zdravotní stav mohou být nepříznivě ovlivněny užíváním metforminu podle protokolu studie, jak se domnívá výzkumník studie nebo endokrinolog, jsou vyloučeni.

• Pacienti nesmí mít žádnou z následujících kontraindikací metforminu:

  • Hypersenzitivita na metformin nebo kteroukoli složku přípravku
  • Dysfunkce ledvin nebo abnormální kreatinin (Cr < 2 ng/ml) z jakékoli příčiny
  • Akutní nebo metabolická acidóza