Nivolumab og Metformin Hydrochlorid til behandling af patienter med trin III-IV ikke-småcellet lungekræft, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet, lokalt fremskreden eller metastatisk stadium IV eller ikke-resekterbar stadium III ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)
• Patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal og type af tidligere behandlingsregimer for deres NSCLC (bortset fra patienter i arm A, som ikke kan have haft PD-1/PD-L1-hæmmere)

• Arm A: patienter skal være behandlingsnaive over for enkeltstof PD-1/PD-L1-hæmmere, herunder men ikke begrænset til durvalumab, pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab og avelumab

  • Arm B: Patienters tumor skal enten være refraktær over for eller udviklet sig på et af ovennævnte midler
  • Begge tilfælde er defineret ved initial progressiv sygdom (PD) eller PD efter CR, PR eller SD ved hjælp af henholdsvis RECIST-kriterier

• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til standard RECIST version 1.1

  • BEMÆRK: computertomografi (CT)-scanninger eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) brugt til at vurdere den målbare sygdom skal være afsluttet 28 dage før påbegyndelsen af ​​studiets lægemiddel
• Patienter skal have tilstrækkelige nyre-, knoglemarvs- og leverfunktioner =< 14 dage efter registrering som specificeret nedenfor:
• Absolut neutrofil >= 1.000/mcL; transfusion og/eller vækstfaktor er tilladt inden for enhver tidsramme
• Blodplader >= 50.000/mcl; transfusion og/eller vækstfaktor er tilladt inden for enhver tidsramme
• Total bilirubin =< 1,5 gange den institutionelle øvre normalgrænse (ULN) (eller =< 3 gange ULN i tilfælde af levermetastaser eller Gilbert syndrom)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SPGT]) =< 2,5 X institutionel ULN (eller =< 5 gange ULN i tilfælde af levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,4 ng/ml for kvinder; =< 1,5 ng/ml for mænd; patienter med kreatinin =< 2,0 ng/ml kan stadig være berettigede, hvis fordelene ved behandlingen efter investigatorens mening opvejer risiciene
• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2
• Patienter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke forud for registrering på undersøgelse

• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) og mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingens varighed og den angivne efterbehandlingsperiode

  • BEMÆRK: en FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
    • Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)
• FOCBP skal have en negativ graviditetstest =< 7 dage før registrering på undersøgelse

• Patienter med kendt anamnese med metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, hvis CNS-sygdommen har været radiografisk og neurologisk stabil i mindst 6 uger før undersøgelsesregistrering og ikke kræver kortikosteroider (uanset dosis) til symptomatisk behandling

  • BEMÆRK: CNS-billeddannelse er kun påkrævet ved baseline for patienter med kendt historie om CNS-metastaser
• Patienter skal have evnen til at sluge oral medicin

• Patienter, som vides at være EGFR- eller ALK-positive, skal have modtaget forudgående EGFR- eller ALK-målrettet behandling, hhv.

  • BEMÆRK: I sådanne tilfælde skal der gives dokumentation for EGFR-mutation eller ALK-translokationsstatus, hvis den er tilgængelig

Ekskluderingskriterier:

• Begge arme: patienter bør ikke have modtaget metformin inden for 6 måneder før registrering

  • Arm B: patienter, der var på metformin, mens de fik PD-1/PD-L1-hæmmere, er ikke kvalificerede

• Patienter bør ikke have modtaget tidligere immunterapi (undtagelse; arm B); de omfatter, men er ikke begrænset til, interleukin-2 og andre immuncheckpoint-antagonister rettet mod CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR osv. og/eller agonister rettet mod OX40, ICOS, CD137 osv.

  • BEMÆRK: tidligere kræftvaccinebehandlinger er tilladt; for arm B er eksponering for enkeltstof PD-1/PD-L1-hæmmere tilladt >= 14 dage fra registrering

• Arm B: patienter må ikke tidligere have været udsat for kombinationsbehandling med PD-1/PD-L1-hæmmere og anden systemisk behandling

  • BEMÆRK: Strålebehandling og operation tæller ikke som kombinationsbehandling
• Patienter, der er intolerante over for PD-1/PD-L1-hæmmere og/eller metformin, er udelukket

• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom i anamnesen, som kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling, inklusive kroniske forlængede systemiske kortikosteroider (defineret som kortikosteroidbrug af en måned eller mere), bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med:

  • Immunrelateret neurologisk sygdom
  • Multipel sclerose
  • Autoimmun (demyeliniserende) neuropati
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemisk autoimmun sygdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Bindevævssygdomme
  • Sklerodermi
  • Inflammatorisk tarmsygdom (IBD)
  • Crohns
  • Colitis ulcerosa
  • Patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN)
  • Stevens-Johnsons syndrom

  • Anti-phospholipid syndrom

    • BEMÆRK: forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig

• Patienter er ikke berettigede, som har nogen tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin =< 14 dage før registrering

  • BEMÆRK: inhalerede steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; en kort (mindre end 3 uger) kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af et kontaktallergen) er tilladt

• Patienter, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende, er ikke kvalificerede:

  • Ukontrolleret hypertension - blodtryk >= 150/90 mmHg trods medicinsk behandling
  • Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener vil forstyrre undersøgelsens overensstemmelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter
• Patienter må ikke have haft en anden primær malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, pladecellecarcinom eller anden ikke-melanomatøs hudkræft eller in-situ karcinom i livmoderhalsen eller lokalt kræftformer, der anses for at være helbredt fra efterforskerens synspunkt
• Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler =< 14 dage fra registrering
• Patienter med kendt historie om at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) er udelukket
• Patienter, der har en positiv test for hepatitis B eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion, er udelukket
• Patienter med kendt diabetes, hvis glukosekontrol eller generelle helbredstilstand kan blive negativt påvirket af brugen af ​​metformin i henhold til undersøgelsesprotokollen som vurderet af enten undersøgelsens investigator eller endokrinolog, er udelukket

• Patienter må ikke have nogen af ​​følgende kontraindikationer over for metformin:

  • Overfølsomhed over for metformin eller enhver komponent i formuleringen
  • Nyresvigt eller unormalt kreatinin (Cr < 2 ng/ml) uanset årsag
  • Akut eller metabolisk acidose