Nivolumab og metforminhydroklorid ved behandling av pasienter med stadium III-IV ikke-småcellet lungekreft som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet, lokalt avansert eller metastatisk stadium IV eller ikke-resekterbar stadium III ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
• Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall og type tidligere behandlingsregimer for deres NSCLC (bortsett fra pasienter i arm A, som ikke kan ha hatt PD-1/PD-L1-hemmere)

• Arm A: pasienter må være behandlingsnaive overfor enkeltmiddel PD-1/PD-L1-hemmere inkludert, men ikke begrenset til, durvalumab, pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab og avelumab

  • Arm B: pasientens svulst må enten være refraktær overfor eller progrediert på ett av de ovennevnte midlene
  • Begge tilfeller er definert av initial progressiv sykdom (PD) eller PD etter CR, PR eller SD ved å bruke henholdsvis RECIST-kriterier

• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til standard RECIST versjon 1.1

  • MERK: computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) brukt for å vurdere den målbare sykdommen må ha blitt fullført 28 dager før initiering av studiemedikamentet
• Pasienter må ha tilstrekkelige nyre-, benmargs- og leverfunksjoner =< 14 dager etter registrering som spesifisert nedenfor:
• Absolutt nøytrofil >= 1000/mcL; transfusjon og/eller vekstfaktor er tillatt innenfor enhver tidsramme
• Blodplater >= 50 000/mcl; transfusjon og/eller vekstfaktor er tillatt innenfor enhver tidsramme
• Totalt bilirubin =< 1,5 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN) (eller =< 3 ganger ULN ved levermetastase eller Gilbert syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SPGT]) =< 2,5 X institusjonell ULN (eller =< 5 ganger ULN i tilfelle levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,4 ng/ml for kvinner; =< 1,5 ng/ml for menn; Pasienter med kreatinin =< 2,0 ng/ml kan fortsatt være kvalifiserte dersom etterforskeren mener fordelene med behandlingen oppveier risikoen
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 2
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke før registrering på studie

• Kvinner i fertil alder (FOCBP) og menn som er seksuelt aktive må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen og den angitte perioden etter behandling.

  • MERK: en FOCBP er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi
    • Har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder)
• FOCBP må ha en negativ graviditetstest =< 7 dager før registrering på studien

• Pasienter med kjent historie med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert dersom CNS-sykdommen har vært radiografisk og nevrologisk stabil i minst 6 uker før studieregistrering og ikke trenger kortikosteroider (uansett dose) for symptomatisk behandling

  • MERK: CNS-avbildning er kun nødvendig ved baseline for pasienter med kjent historie med CNS-metastaser
• Pasienter må ha evnen til å svelge orale medisiner

• Pasienter som er kjent for å være EGFR- eller ALK-positive må ha mottatt henholdsvis EGFR- eller ALK-målrettet behandling

  • MERK: I slike tilfeller bør dokumentasjon av EGFR-mutasjon eller ALK-translokasjonsstatus gis hvis tilgjengelig

Ekskluderingskriterier:

• Begge armer: pasienter skal ikke ha fått metformin innen 6 måneder før registrering

  • Arm B: pasienter som tok metformin mens de brukte PD-1/PD-L1-hemmere, er ikke kvalifisert

• Pasienter skal ikke ha mottatt immunterapi tidligere (unntak; arm B); de inkluderer, men er ikke begrenset til, interleukin-2 og andre immunkontrollpunkt-antagonister rettet mot CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR osv. og/eller agonister rettet mot OX40, ICOS, CD137, etc.

  • MERK: tidligere kreftvaksinebehandlinger er tillatt; for arm B er eksponering for enkeltmiddel PD-1/PD-L1-hemmere tillatt >= 14 dager fra registrering

• Arm B: pasienter må ikke tidligere ha vært utsatt for kombinasjonsbehandling med PD-1/PD-L1-hemmere og annen systemisk behandling

  • MERK: Strålebehandling og kirurgi teller ikke som kombinasjonsbehandling
• Pasienter som er intolerante overfor PD-1/PD-L1-hemmere og/eller metformin er ekskludert

• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vital organfunksjon eller kreve immunsuppressiv behandling inkludert kroniske langvarige systemiske kortikosteroider (definert som kortikosteroidbruk med varighet på en måned eller mer), bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med:

  • Immunrelatert nevrologisk sykdom
  • Multippel sklerose
  • Autoimmun (demyeliniserende) nevropati
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemisk autoimmun sykdom som systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Bindevevssykdommer
  • Sklerodermi
  • Inflammatorisk tarmsykdom (IBD)
  • Crohns
  • Ulcerøs kolitt
  • Pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN)
  • Stevens-Johnsons syndrom

  • Antifosfolipidsyndrom

    • MERK: personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg

• Pasienter er ikke kvalifisert som har noen tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner =< 14 dager før registrering

  • MERK: inhalerte steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom; en kort (mindre enn 3 uker) kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av et kontaktallergen) er tillatt

• Pasienter som har en ukontrollert sammenfallende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til noen av følgende, er ikke kvalifisert:

  • Ukontrollert hypertensjon - blodtrykk >= 150/90 mmHg til tross for medisinsk behandling
  • Pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Enhver annen sykdom eller tilstand som behandlende etterforsker mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter
• Pasienter må ikke ha hatt en annen primær malignitet innen 2 år før studiebehandlingen startet med unntak av tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom eller annen ikke-melanomatøs hudkreft, eller in-situ karsinom i livmorhalsen, eller lokalt karsinom. kreft som anses å være kurert fra etterforskerens synspunkt
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler =< 14 dager fra registrering
• Pasienter med kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) er ekskludert
• Pasienter som har en positiv test for hepatitt B eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon er ekskludert
• Pasienter med kjent diabetes hvis glukosekontroll eller generelle helsetilstand kan bli negativt påvirket av bruk av metformin i henhold til studieprotokollen som ansett av enten studieutforskeren eller endokrinologen, ekskluderes

• Pasienter må ikke ha noen av følgende kontraindikasjoner for metformin:

  • Overfølsomhet overfor metformin eller en hvilken som helst komponent i formuleringen
  • Nyredysfunksjon eller unormalt kreatinin (Cr < 2 ng/ml) uansett årsak
  • Akutt eller metabolsk acidose