Nivolumab e metformina cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III-IV che non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato istologicamente, localmente avanzato o metastatico in stadio IV o stadio III non resecabile
• I pazienti possono aver ricevuto qualsiasi numero e tipo di regimi di trattamento precedenti per il loro NSCLC (a parte i pazienti nel braccio A, che non possono aver avuto inibitori PD-1/PD-L1)

• Braccio A: i pazienti devono essere naive al trattamento con inibitori PD-1/PD-L1 a singolo agente inclusi ma non limitati a durvalumab, pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab e avelumab

  • Braccio B: il tumore dei pazienti deve essere refrattario o progredito con uno degli agenti di cui sopra
  • Entrambi i casi sono definiti da malattia progressiva iniziale (PD) o PD dopo CR, PR o SD utilizzando rispettivamente i criteri RECIST

• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo lo standard RECIST versione 1.1

  • NOTA: le scansioni di tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) utilizzate per valutare la malattia misurabile devono essere state completate 28 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità renale, midollare ed epatica = < 14 giorni dalla registrazione come specificato di seguito:
• Neutrofilo assoluto >= 1.000/mcL; la trasfusione e/o il fattore di crescita sono consentiti in qualsiasi periodo di tempo
• Piastrine >= 50.000/mcl; la trasfusione e/o il fattore di crescita sono consentiti in qualsiasi periodo di tempo
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) (o = < 3 volte ULN in caso di metastasi epatiche o sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SPGT]) = < 2,5 volte l'ULN istituzionale (o = < 5 volte l'ULN in caso di metastasi epatiche)
• Creatinina =< 1,4 ng/mL per le femmine; =< 1,5 ng/mL per i maschi; i pazienti con creatinina =< 2,0 ng/mL possono ancora essere ammissibili se, secondo l'opinione dello sperimentatore, i benefici del trattamento superano i rischi
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =< 2
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio

• Le donne in età fertile (FOCBP) e gli uomini sessualmente attivi devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento e il periodo post-trattamento designato

  • NOTA: un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)
• FOCBP deve avere un test di gravidanza negativo =<7 giorni prima della registrazione allo studio

• I pazienti con storia nota di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sono eleggibili se la malattia del SNC è stata radiograficamente e neurologicamente stabile per almeno 6 settimane prima della registrazione allo studio e non richiedono corticosteroidi (di qualsiasi dose) per la gestione sintomatica

  • NOTA: l'imaging del sistema nervoso centrale è richiesto solo al basale per i pazienti con anamnesi nota di metastasi del sistema nervoso centrale
• I pazienti devono avere la capacità di deglutire i farmaci per via orale

• I pazienti noti per essere positivi per EGFR o ALK devono aver ricevuto una precedente terapia mirata rispettivamente a EGFR o ALK

  • NOTA: in tali casi, deve essere fornita la documentazione della mutazione EGFR o dello stato di traslocazione ALK, se disponibile

Criteri di esclusione:

• Entrambi i bracci: i pazienti non avrebbero dovuto ricevere metformina nei 6 mesi precedenti la registrazione

  • Braccio B: i pazienti che assumevano metformina mentre assumevano inibitori PD-1/PD-L1 non sono idonei

• I pazienti non devono aver ricevuto precedenti immunoterapie (eccezione; braccio B); includono ma non sono limitati a interleuchina-2 e altri antagonisti del checkpoint immunitario che prendono di mira CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR ecc. e/o agonisti che prendono di mira OX40, ICOS, CD137, ecc.

  • NOTA: sono consentiti precedenti trattamenti vaccinali contro il cancro; per il braccio B, l'esposizione agli inibitori PD-1/PD-L1 a singolo agente è consentita >= 14 giorni dalla registrazione

• Braccio B: i pazienti non devono aver avuto una precedente esposizione al trattamento di combinazione con inibitori PD-1/PD-L1 e un altro trattamento sistemico

  • NOTA: la radioterapia e la chirurgia non contano come trattamento combinato
• Sono esclusi i pazienti intolleranti agli inibitori PD-1/PD-L1 e/o alla metformina

• Pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi corticosteroidi sistemici cronici prolungati (definiti come uso di corticosteroidi della durata di un mese o superiore), devono essere esclusi; questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di:

  • Malattia neurologica correlata al sistema immunitario
  • Sclerosi multipla
  • Neuropatia autoimmune (demielinizzante).
  • Sindrome di Guillain Barre
  • Miastenia grave
  • Malattia autoimmune sistemica come il lupus eritematoso sistemico (LES)
  • Malattie del tessuto connettivo
  • Sclerodermia
  • Malattia infiammatoria intestinale (IBD)
  • di Crohn
  • Colite ulcerosa
  • Pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN)
  • Sindrome di Stevens-Johnson

  • Sindrome da antifosfolipidi

    • NOTA: sono ammessi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno

• Non sono idonei i pazienti che presentano qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori = < 14 giorni prima della registrazione

  • NOTA: gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva; è consentito un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto)

• I pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a uno dei seguenti, non sono ammissibili:

  • Ipertensione incontrollata - pressione arteriosa >= 150/90 mmHg nonostante la terapia medica
  • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga interferirebbe con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• I pazienti non devono aver avuto un altro tumore maligno primitivo nei 2 anni precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare, del carcinoma a cellule squamose o di altri tumori cutanei non melanomatosi adeguatamente trattati o del carcinoma in situ della cervice uterina o di qualsiasi tumore locale tumori ritenuti curabili dal punto di vista del ricercatore
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali =< 14 giorni dalla registrazione
• Sono esclusi i pazienti con storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Sono esclusi i pazienti che hanno un test positivo per il virus dell'epatite B o dell'epatite C che indica un'infezione acuta o cronica
• Sono esclusi i pazienti con diabete noto il cui controllo del glucosio o le cui condizioni di salute generale possono essere influenzate negativamente dall'uso di metformina secondo il protocollo dello studio, come ritenuto dallo sperimentatore dello studio o dall'endocrinologo

• I pazienti non devono presentare alcuna delle seguenti controindicazioni alla metformina:

  • Ipersensibilità alla metformina o a qualsiasi componente della formulazione
  • Disfunzione renale o creatinina anomala (Cr < 2 ng/mL) per qualsiasi causa
  • Acidosi acuta o metabolica