Nivolumab e cloridrato de metformina no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio III-IV que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou estágio IV ou estágio III não ressecável
• Os pacientes podem ter recebido qualquer número e tipo de regimes de tratamento anteriores para seu NSCLC (exceto os pacientes do braço A, que não podem ter tido inibidores de PD-1/PD-L1)

• Braço A: os pacientes devem ser virgens de tratamento para inibidores de PD-1/PD-L1 de agente único, incluindo, entre outros, durvalumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, nivolumabe e avelumabe

  • Braço B: o tumor dos pacientes deve ser refratário ou ter progredido em um dos agentes acima
  • Ambos os casos são definidos por doença progressiva inicial (DP) ou DP após CR, PR ou SD usando critérios RECIST, respectivamente

• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com o padrão RECIST versão 1.1

  • NOTA: exames de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) usados ​​para avaliar a doença mensurável devem ter sido concluídos 28 dias antes do início do medicamento do estudo
• Os pacientes precisam ter função renal, medula óssea e hepática adequadas = < 14 dias de registro conforme especificado abaixo:
• Neutrófilo absoluto >= 1.000/mcL; transfusão e/ou fator de crescimento são permitidos dentro de qualquer período de tempo
• Plaquetas >= 50.000/mcl; transfusão e/ou fator de crescimento são permitidos dentro de qualquer período de tempo
• Bilirrubina total =< 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN) (ou =< 3 vezes o LSN em caso de metástase hepática ou síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SPGT]) = < 2,5 X LSN institucional (ou = < 5 vezes LSN em caso de metástase hepática)
• Creatinina =< 1,4 ng/mL para mulheres; =< 1,5 ng/mL para homens; pacientes com creatinina = < 2,0 ng/mL ainda podem ser elegíveis se, na opinião do investigador, os benefícios do tratamento superarem os riscos
• Os pacientes devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes do registro no estudo

• As mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e os homens sexualmente ativos devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento e o período pós-tratamento designado

  • NOTA: uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma ligadura de trompas ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
    • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)
• FOCBP deve ter um teste de gravidez negativo = < 7 dias antes do registro no estudo

• Pacientes com histórico conhecido de metástases no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis se a doença do SNC estiver radiograficamente e neurologicamente estável por pelo menos 6 semanas antes do registro no estudo e não requerer corticosteroides (em qualquer dose) para tratamento sintomático

  • NOTA: A imagem do SNC só é necessária no início do estudo para pacientes com histórico conhecido de metástases do SNC
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir medicamentos orais

• Pacientes sabidamente positivos para EGFR ou ALK devem ter recebido terapia previamente direcionada para EGFR ou ALK, respectivamente

  • OBSERVAÇÃO: nesses casos, a documentação da mutação EGFR ou do status de translocação ALK deve ser fornecida, se disponível

Critério de exclusão:

• Ambos os braços: os pacientes não deveriam ter recebido metformina nos 6 meses anteriores ao registro

  • Braço B: pacientes que estavam em metformina enquanto estavam em inibidores de PD-1/PD-L1 não são elegíveis

• Os pacientes não deveriam ter recebido imunoterapias anteriores (exceção; braço B); eles incluem, mas não estão limitados a, interleucina-2 e outro antagonista de ponto de controle imunológico direcionado a CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR etc. e/ou agonistas direcionados a OX40, ICOS, CD137, etc.

  • NOTA: são permitidos tratamentos prévios com vacina contra o câncer; para o braço B, a exposição a inibidores de PD-1/PD-L1 de agente único é permitida >= 14 dias a partir do registro

• Braço B: os pacientes não devem ter tido exposição prévia ao tratamento combinado com inibidores de PD-1/PD-L1 e outro tratamento sistêmico

  • NOTA: radioterapia e cirurgia não contam como tratamento combinado
• Pacientes intolerantes a inibidores de PD-1/PD-L1 e/ou metformina são excluídos

• Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos crônicos prolongados (definidos como uso de corticosteróides por um mês ou mais), devem ser excluídos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de:

  • Doença neurológica relacionada à imunidade
  • Esclerose múltipla
  • Neuropatia autoimune (desmielinizante)
  • A síndrome de Guillain-Barré
  • Miastenia grave
  • Doença autoimune sistêmica, como lúpus eritematoso sistêmico (LES)
  • doenças do tecido conjuntivo
  • Esclerodermia
  • Doença inflamatória intestinal (DII)
  • doença de crohn
  • Colite ulcerativa
  • Pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET)
  • Síndrome de Stevens-Johnson

  • Síndrome anti-fosfolípide

    • OBSERVAÇÃO: indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever

• São inelegíveis pacientes com qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores = < 14 dias antes do registro

  • OBSERVAÇÃO: esteroides inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por um alérgeno de contato) é permitido

• Os pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes, não são elegíveis:

  • Hipertensão não controlada - pressão arterial >= 150/90 mmHg apesar da terapia médica
  • Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
• Os pacientes não devem ter tido outra malignidade primária dentro de 2 anos antes de iniciar o tratamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma de células escamosas ou outro câncer de pele não melanoma, ou carcinoma in situ do colo uterino, ou qualquer tumor local cânceres considerados curados do ponto de vista do investigador
• Os pacientes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental = < 14 dias a partir do registro
• Pacientes com histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida são excluídos
• São excluídos os pacientes que apresentam algum teste positivo para o vírus da hepatite B ou hepatite C indicando infecção aguda ou crônica
• Pacientes com diabetes conhecido cujo controle da glicose ou condição geral de saúde podem ser afetados adversamente pelo uso de metformina de acordo com o protocolo do estudo, conforme considerado pelo investigador do estudo ou pelo endocrinologista, são excluídos

• Os pacientes não devem ter nenhuma das seguintes contraindicações à metformina:

  • Hipersensibilidade à metformina ou a qualquer componente da formulação
  • Disfunção renal ou creatinina anormal (Cr < 2 ng/mL) de qualquer causa
  • Acidose aguda ou metabólica