Ниволумаб и метформина гидрохлорид в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого III-IV стадии, не поддающихся хирургическому удалению

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого IV стадии или неоперабельный немелкоклеточный рак легкого III стадии (НМРЛ).
• Пациенты могли получать любое количество и типы предшествующих схем лечения НМРЛ (кроме пациентов в группе А, которые не могли получать ингибиторы PD-1/PD-L1).

• Группа A: пациенты должны ранее не получать монотерапии ингибиторами PD-1/PD-L1, включая, помимо прочего, дурвалумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, ниволумаб и авелумаб.

  • Группа B: опухоль пациента должна быть либо рефрактерной, либо прогрессировать на одном из вышеуказанных агентов.
  • Оба случая определяются начальным прогрессирующим заболеванием (PD) или PD после CR, PR или SD с использованием критериев RECIST соответственно.

• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии со стандартным RECIST версии 1.1.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), используемые для оценки поддающегося измерению заболевания, должны быть выполнены за 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
• У пациентов должны быть адекватные функции почек, костного мозга и печени = < 14 дней регистрации, как указано ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл; переливание и/или фактор роста разрешены в любой период времени
• Тромбоциты >= 50 000/мкл; переливание и/или фактор роста разрешены в любой период времени
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН) (или = < 3 раза выше ВГН в случае метастазов в печень или синдрома Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SPGT]) = < 2,5 X установленной ВГН (или = < 5 раз ВГН в случае метастазов в печень)
• Креатинин = < 1,4 нг/мл для женщин; =< 1,5 нг/мл для мужчин; пациенты с креатинином < 2,0 нг/мл могут по-прежнему соответствовать критериям, если, по мнению исследователя, преимущества лечения перевешивают риски
• Пациенты должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.

• Женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины, ведущие половую жизнь, должны согласиться следовать инструкциям в отношении метода (методов) контрацепции на время лечения и назначенный период после лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
    • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)
• FOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность = < 7 дней до регистрации в исследовании

• Пациенты с известными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие, если заболевание ЦНС было рентгенологически и неврологически стабильным в течение как минимум 6 недель до регистрации в исследовании и не требует кортикостероидов (в любой дозе) для симптоматического лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Визуализация ЦНС требуется только на исходном уровне для пациентов с известными метастазами в ЦНС в анамнезе.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать пероральные препараты.

• Пациенты, о которых известно, что они являются EGFR- или ALK-положительными, должны пройти предшествующую терапию, направленную на EGFR или ALK, соответственно.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: в таких случаях следует предоставить документацию о мутации EGFR или статусе транслокации ALK, если таковая имеется.

Критерий исключения:

• Обе группы: пациенты не должны были получать метформин в течение 6 месяцев до регистрации.

  • Группа B: пациенты, которые принимали метформин во время приема ингибиторов PD-1/PD-L1, не подходят.

• Пациенты не должны были получать предшествующую иммунотерапию (исключение; группа B); они включают, но не ограничиваются ими, интерлейкин-2 и другие антагонисты иммунных контрольных точек, нацеленные на CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR и т. д., и/или агонисты, нацеленные на OX40, ICOS, CD137 и т. д.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: разрешено предварительное лечение противораковой вакциной; для группы B допускается воздействие одного агента ингибиторов PD-1/PD-L1 >= 14 дней с момента регистрации

• Группа B: пациенты не должны ранее подвергаться комбинированному лечению ингибиторами PD-1/PD-L1 и другим системным лечением.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: лучевая терапия и хирургическое вмешательство не считаются комбинированным лечением.
• Исключаются пациенты с непереносимостью ингибиторов PD-1/PD-L1 и/или метформина.

• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая хроническое длительное системное применение кортикостероидов (определяемое как применение кортикостероидов в течение одного месяца или более); они включают, но не ограничиваются пациентами с историей:

  • Иммунозависимое неврологическое заболевание
  • Рассеянный склероз
  • Аутоиммунная (демиелинизирующая) невропатия
  • Синдром Гийена-Барре
  • Миастения гравис
  • Системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка (СКВ)
  • Заболевания соединительной ткани
  • склеродермия
  • Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)
  • Крона
  • Язвенный колит
  • Пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН) в анамнезе
  • Синдром Стивенса-Джонсона

  • Антифосфолипидный синдром

    • ПРИМЕЧАНИЕ: к участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

• К участию не допускаются пациенты с любым состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами = < 14 дней до регистрации.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: ингаляционные стероиды и стероиды для заместительной терапии надпочечников в дозах > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; разрешен короткий (менее 3 недель) курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия — артериальное давление >= 150/90 мм рт. ст., несмотря на медикаментозную терапию.
  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.
• У пациенток не должно быть других первичных злокачественных новообразований в течение 2 лет до начала исследуемого лечения, за исключением адекватно пролеченной базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы или другого немеланоматозного рака кожи, или карциномы in situ шейки матки, или любого локального рака. рак, который считается излеченным с точки зрения исследователя
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты = < 14 дней с момента регистрации.
• Исключаются пациенты с известным положительным результатом тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе.
• Исключаются пациенты с любым положительным тестом на вирус гепатита В или гепатита С, указывающим на острую или хроническую инфекцию.
• Пациенты с установленным диабетом, у которых контроль уровня глюкозы или общее состояние здоровья могут быть неблагоприятно затронуты применением метформина в соответствии с протоколом исследования, по мнению исследователя или эндокринолога, исключаются.

• Пациенты не должны иметь каких-либо из следующих противопоказаний к метформину:

  • Повышенная чувствительность к метформину или любому компоненту препарата.
  • Дисфункция почек или аномальный уровень креатинина (Кр < 2 нг/мл) по любой причине
  • Острый или метаболический ацидоз