Nivolumab y clorhidrato de metformina en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III-IV que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente o en estadio III no resecable.
• Los pacientes pueden haber recibido cualquier número y tipo de regímenes de tratamiento previos para su NSCLC (aparte de los pacientes en el grupo A, que no pueden haber recibido inhibidores de PD-1/PD-L1)

• Grupo A: los pacientes deben ser vírgenes al tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 como agente único, incluidos, entre otros, durvalumab, pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab y avelumab

  • Brazo B: el tumor de los pacientes debe ser refractario o progresar con uno de los agentes anteriores
  • Ambos casos se definen por enfermedad progresiva inicial (PD) o PD después de RC, PR o SD usando criterios RECIST, respectivamente

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según el estándar RECIST versión 1.1

  • NOTA: las tomografías computarizadas (TC) o las imágenes por resonancia magnética (IRM) utilizadas para evaluar la enfermedad medible deben haberse completado 28 días antes del inicio del fármaco del estudio.
• Los pacientes deben tener funciones renales, de médula ósea y hepáticas adecuadas = < 14 días de registro como se especifica a continuación:
• Neutrófilos absolutos >= 1000/mcL; la transfusión y/o el factor de crecimiento están permitidos dentro de cualquier período de tiempo
• Plaquetas >= 50.000/mcl; la transfusión y/o el factor de crecimiento están permitidos dentro de cualquier período de tiempo
• Bilirrubina total = < 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) (o = < 3 veces el LSN en caso de metástasis hepática o síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SPGT]) = < 2,5 X ULN institucional (o = < 5 veces ULN en caso de metástasis hepática)
• Creatinina =< 1,4 ng/mL para mujeres; =< 1,5 ng/mL para hombres; los pacientes con creatinina =< 2,0 ng/mL aún pueden ser elegibles si, en opinión del investigador, los beneficios del tratamiento superan los riesgos
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio.

• Las mujeres en edad fértil (FOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres sexualmente activos deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento y el período designado posterior al tratamiento.

  • NOTA: una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
    • Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)
• FOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa = < 7 días antes del registro en el estudio

• Los pacientes con antecedentes conocidos de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) son elegibles si la enfermedad del SNC se ha mantenido estable desde el punto de vista radiográfico y neurológico durante al menos 6 semanas antes del registro en el estudio y no requieren corticosteroides (de ninguna dosis) para el control sintomático.

  • NOTA: Las imágenes del SNC solo se requieren al inicio del estudio para pacientes con antecedentes conocidos de metástasis del SNC
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar medicamentos orales.

• Los pacientes que se sabe que son positivos para EGFR o ALK deben haber recibido una terapia previa dirigida a EGFR o ALK, respectivamente.

  • NOTA: en tales casos, se debe proporcionar la documentación de la mutación de EGFR o el estado de translocación de ALK, si está disponible.

Criterio de exclusión:

• Ambos brazos: los pacientes no deberían haber recibido metformina en los 6 meses anteriores al registro

  • Brazo B: los pacientes que tomaban metformina mientras tomaban inhibidores de PD-1/PD-L1 no son elegibles

• Los pacientes no deben haber recibido inmunoterapias previas (excepción; brazo B); incluyen, entre otros, interleucina-2 y otros antagonistas de puntos de control inmunitarios dirigidos a CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR, etc. y/o agonistas dirigidos a OX40, ICOS, CD137, etc.

  • NOTA: se permiten tratamientos previos de vacunas contra el cáncer; para el brazo B, se permite la exposición a los inhibidores de PD-1/PD-L1 como agente único >= 14 días desde el registro

• Brazo B: los pacientes no deben haber tenido una exposición previa al tratamiento combinado con inhibidores de PD-1/PD-L1 y otro tratamiento sistémico

  • NOTA: la radioterapia y la cirugía no cuentan como tratamiento combinado
• Se excluyen los pacientes que son intolerantes a los inhibidores de PD-1/PD-L1 y/o metformina

• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda reaparecer, que pueda afectar la función de órganos vitales o que requieran tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides sistémicos crónicos prolongados (definidos como el uso de corticosteroides durante un mes o más); estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de:

  • Enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario
  • Esclerosis múltiple
  • Neuropatía autoinmune (desmielinizante)
  • Síndorme de Guillain-Barré
  • Miastenia gravis
  • Enfermedad autoinmune sistémica como el lupus eritematoso sistémico (LES)
  • Enfermedades del tejido conectivo
  • esclerodermia
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
  • Crohn
  • Colitis ulcerosa
  • Pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN)
  • Síndrome de Stevens-Johnson

  • Síndrome antifosfolípido

    • NOTA: los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse

• No son elegibles los pacientes que tengan alguna afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores = < 14 días antes del registro

  • NOTA: los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; Se permite un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).

• Los pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:

  • Hipertensión no controlada: presión arterial >= 150/90 mmHg a pesar del tratamiento médico
  • Infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
• Los pacientes no deben haber tenido otra neoplasia maligna primaria dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas u otro cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino, o cualquier cáncer local. cánceres que se consideran curados desde el punto de vista del investigador
• Es posible que los pacientes no reciban ningún otro agente en investigación = < 14 días desde el registro
• Se excluyen los pacientes con antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Se excluyen los pacientes que tienen alguna prueba positiva para el virus de la hepatitis B o la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
• Se excluyen los pacientes con diabetes conocida cuyo control de glucosa o estado de salud general puede verse afectado negativamente por el uso de metformina según el protocolo del estudio, según lo considere el investigador del estudio o el endocrinólogo.

• Los pacientes no deben tener ninguna de las siguientes contraindicaciones para la metformina:

  • Hipersensibilidad a la metformina o a cualquier componente de la formulación
  • Disfunción renal o creatinina anormal (Cr < 2 ng/mL) por cualquier causa
  • Acidosis aguda o metabólica