Nivolumab und Metforminhydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III-IV, der durch eine Operation nicht entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs im Stadium IV oder nicht resezierbaren Stadium III (NSCLC) haben.
• Die Patienten können zuvor eine beliebige Anzahl und Art von Behandlungsschemata für ihr NSCLC erhalten haben (mit Ausnahme der Patienten in Arm A, die keine PD-1/PD-L1-Inhibitoren erhalten haben dürfen).

• Arm A: Die Patienten müssen behandlungsnaiv gegenüber PD-1/PD-L1-Inhibitoren als Einzelwirkstoff sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Durvalumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Nivolumab und Avelumab

  • Arm B: Der Tumor des Patienten muss auf einen der oben genannten Wirkstoffe entweder refraktär oder fortgeschritten sein
  • Beide Fälle werden durch anfängliches Fortschreiten der Erkrankung (PD) oder PD nach CR, PR bzw. SD unter Verwendung der RECIST-Kriterien definiert

• Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß der Standard-RECIST-Version 1.1 haben

  • HINWEIS: Computertomographie (CT)-Scans oder Magnetresonanztomographie (MRT), die zur Beurteilung der messbaren Krankheit verwendet werden, müssen spätestens 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen sein
• Die Patienten müssen über ausreichende Nieren-, Knochenmarks- und Leberfunktionen verfügen =< 14 Tage nach der Registrierung wie unten angegeben:
• Absoluter Neutrophilenwert >= 1.000/mcL; Transfusionen und/oder Wachstumsfaktoren sind innerhalb jedes Zeitrahmens zulässig
• Blutplättchen >= 50.000/mcl; Transfusionen und/oder Wachstumsfaktoren sind innerhalb jedes Zeitrahmens zulässig
• Gesamtbilirubin =< 1,5-faches der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder =< 3-faches ULN im Falle von Lebermetastasen oder Gilbert-Syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alaninaminotransferase (ALT) (Serumglutamatpyruvattransaminase [SPGT]) =< 2,5-faches ULN (oder =< 5-faches ULN im Falle von Lebermetastasen)
• Kreatinin =< 1,4 ng/ml für Frauen; =< 1,5 ng/ml für Männer; Patienten mit einem Kreatininwert von < 2,0 ng/ml kommen möglicherweise dennoch in Frage, wenn nach Meinung des Prüfarztes der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2 aufweisen
• Patienten müssen in der Lage sein, zu verstehen und bereit zu sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung und den vorgesehenen Zeitraum nach der Behandlung zu befolgen

  • HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen
    • Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht mehr auf natürliche Weise postmenopausal)
• FOCBP muss einen negativen Schwangerschaftstest haben =< 7 Tage vor der Registrierung für die Studie

• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) kommen in Frage, wenn die ZNS-Erkrankung vor der Studienregistrierung mindestens 6 Wochen lang radiologisch und neurologisch stabil war und keine Kortikosteroide (jeglicher Dosis) zur symptomatischen Behandlung benötigen

  • HINWEIS: Eine ZNS-Bildgebung ist nur zu Studienbeginn bei Patienten mit bekannten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte erforderlich
• Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken

• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie EGFR- oder ALK-positiv sind, müssen zuvor eine auf EGFR bzw. ALK gerichtete Therapie erhalten haben

  • HINWEIS: In solchen Fällen sollte eine Dokumentation der EGFR-Mutation oder des ALK-Translokationsstatus bereitgestellt werden, sofern verfügbar

Ausschlusskriterien:

• Beide Arme: Die Patienten sollten innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung kein Metformin erhalten haben

  • Arm B: Patienten, die Metformin während der Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren erhielten, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Die Patienten sollten zuvor keine Immuntherapien erhalten haben (Ausnahme; Arm B); Dazu gehören unter anderem Interleukin-2 und andere Immun-Checkpoint-Antagonisten, die auf CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR usw. abzielen, und/oder Agonisten, die auf OX40, ICOS, CD137 usw. abzielen

  • HINWEIS: Vorherige Behandlungen mit Krebsimpfstoffen sind zulässig. Für Arm B ist eine Exposition gegenüber PD-1/PD-L1-Inhibitoren als Einzelwirkstoff >= 14 Tage nach der Registrierung zulässig

• Arm B: Die Patienten dürfen zuvor keiner Kombinationsbehandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren und einer anderen systemischen Behandlung ausgesetzt gewesen sein

  • HINWEIS: Strahlentherapie und Operation gelten nicht als Kombinationsbehandlung
• Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber PD-1/PD-L1-Inhibitoren und/oder Metformin haben, sind ausgeschlossen

• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen oder eine immunsuppressive Behandlung einschließlich chronisch längerer systemischer Kortikosteroide (definiert als Kortikosteroidanwendung über einen Monat oder länger) erfordern, sollten ausgeschlossen werden; Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von:

  • Immunvermittelte neurologische Erkrankung
  • Multiple Sklerose
  • Autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie
  • Guillain Barre-Syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE)
  • Erkrankungen des Bindegewebes
  • Sklerodermie
  • Entzündliche Darmerkrankung (IBD)
  • Crohns
  • Colitis ulcerosa
  • Patienten mit toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) in der Vorgeschichte
  • Stevens-Johnson-Syndrom

  • Anti-Phospholipid-Syndrom

    • HINWEIS: Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten, dürfen sich einschreiben

• Von der Teilnahme ausgeschlossen sind Patienten, die an einer Erkrankung leiden, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert =< 14 Tage vor der Registrierung

  • HINWEIS: Inhalative Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg tägliches Prednisonäquivalent sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Eine kurze (weniger als 3 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch ein Kontaktallergen) ist zulässig

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht berechtigt:

  • Unkontrollierte Hypertonie – Blutdruck >= 150/90 mmHg trotz medikamentöser Therapie
  • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
  • Symptomatische Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Jede andere Krankheit oder jeder andere Zustand, von dem der behandelnde Prüfer glaubt, dass er die Studiencompliance beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würde
• Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung kein anderes primäres Malignom gehabt haben, mit Ausnahme eines ausreichend behandelten Basalzellkarzinoms, Plattenepithelkarzinoms oder eines anderen nicht-melanomatösen Hautkrebses oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder eines anderen lokalen Karzinoms Krebsarten, die aus Sicht des Forschers als geheilt gelten
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate =< 14 Tage nach der Registrierung
• Patienten, bei denen in der Vorgeschichte bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden, sind ausgeschlossen
• Patienten, bei denen ein positiver Test auf das Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus vorliegt, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist, sind ausgeschlossen
• Patienten mit bekanntem Diabetes, deren Glukosekontrolle oder allgemeiner Gesundheitszustand durch die Anwendung von Metformin gemäß dem Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes oder des Endokrinologen beeinträchtigt werden könnten, sind ausgeschlossen

• Patienten dürfen keine der folgenden Kontraindikationen für Metformin haben:

  • Überempfindlichkeit gegen Metformin oder einen der Bestandteile der Formulierung
  • Nierenfunktionsstörung oder abnormales Kreatinin (Cr < 2 ng/ml) jeglicher Ursache
  • Akute oder metabolische Azidose