纳武单抗和盐酸二甲双胍治疗无法通过手术切除的 III-IV 期非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的局部晚期或转移性 IV 期或不可切除的 III 期非小细胞肺癌 (NSCLC)
• 患者可能已经接受过任何数量和类型的 NSCLC 既往治疗方案（A 组患者除外，他们不能使用 PD-1/PD-L1 抑制剂）

• A 组：患者必须未接受单药 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，包括但不限于 durvalumab、pembrolizumab、atezolizumab、nivolumab 和 avelumab

  • B 组：患者的肿瘤必须是对上述药物之一难治或进展的
  • 这两种情况分别使用 RECIST 标准定义为初始进展性疾病 (PD) 或 CR、PR 或 SD 后的 PD

• 根据标准 RECIST 1.1 版，患者必须患有可测量的疾病

  • 注意：用于评估可测量疾病的计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 必须在研究药物开始前 28 天完成
• 患者需要有足够的肾脏、骨髓和肝功能 =< 14 天登记如下：
• 中性粒细胞绝对值 >= 1,000/mcL；在任何时间范围内都允许输血和/或生长因子
• 血小板 >= 50,000/mcl；在任何时间范围内都允许输血和/或生长因子
• 总胆红素 =< 机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍（或在肝转移或吉尔伯特综合征的情况下 =< ULN 的 3 倍）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SPGT]）=< 2.5 X 机构 ULN（或在肝转移的情况下 =< 5 倍 ULN）
• 女性肌酐 =< 1.4 ng/mL； =< 1.5 ng/mL 男性；如果研究者认为治疗的益处大于风险，肌酐 =< 2.0 ng/mL 的患者可能仍然符合条件
• 患者必须表现出东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 患者必须能够理解并愿意在注册研究之前签署书面知情同意书

• 有生育能力的女性 (FOCBP) 和性活跃的男性必须同意在治疗期间和指定的治疗后期间遵循避孕方法的说明

  • 注意：FOCBP 是指满足以下条件的任何女性（无论性取向、是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：

    • 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术
    • 在过去的连续 12 个月中的任何时间都有月经（因此没有自然绝经超过 12 个月）
• FOCBP 必须在注册研究前进行阴性妊娠试验 =< 7 天

• 如果 CNS 疾病在研究注册前至少 6 周在影像学和神经学上稳定并且不需要皮质类固醇（任何剂量）进行对症治疗，则已知有中枢神经系统 (CNS) 转移病史的患者符合条件

  • 注意：仅在基线时才需要对已知有 CNS 转移病史的患者进行 CNS 成像
• 患者必须具有吞咽口服药物的能力

• 已知为 EGFR 或 ALK 阳性的患者必须分别接受过 EGFR 或 ALK 靶向治疗

  • 注意：在这种情况下，应提供 EGFR 突变或 ALK 易位状态的文件（如果有）

排除标准：

• 双臂：患者在注册前 6 个月内不应接受二甲双胍

  • B 组：在服用 PD-1/PD-L1 抑制剂时服用二甲双胍的患者不符合条件

• 患者之前不应接受过免疫治疗（例外；B 组）；它们包括但不限于白细胞介素2和其他靶向CTLA-4、LAG-3、TIM-3、KIR等的免疫检查点拮抗剂和/或靶向OX40、ICOS、CD137等的激动剂

  • 注意：允许预先进行癌症疫苗治疗；对于 B 组，允许接触单药 PD-1/PD-L1 抑制剂 >= 注册后 14 天

• B 组：患者之前不得接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗和其他全身治疗

  • 注意：放疗和手术不算作联合治疗
• 排除对 PD-1/PD-L1 抑制剂和/或二甲双胍不耐受的患者

• 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括长期长期全身性皮质类固醇（定义为皮质类固醇使用持续时间为一个月或更长时间）；这些包括但不限于有以下病史的患者：

  • 免疫相关神经系统疾病
  • 多发性硬化症
  • 自身免疫性（脱髓鞘）神经病
  • 吉兰-巴利综合征
  • 重症肌无力
  • 系统性自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮 (SLE)
  • 结缔组织病
  • 硬皮病
  • 炎症性肠病 (IBD)
  • 克罗恩病
  • 溃疡性结肠炎
  • 有中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 病史的患者
  • 史蒂文斯-约翰逊综合症

  • 抗磷脂综合征

    • 注意：患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况的受试者被允许注册

• 患有任何需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物全身治疗的病症的患者不符合资格 = < 注册前 14 天

  • 注意：在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 毫克/日泼尼松当量；允许短期（少于 3 周）皮质类固醇疗程用于预防（例如对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）

• 患有不受控制的并发疾病（包括但不限于以下任何一种）的患者不符合资格：

  • 不受控制的高血压——尽管接受了药物治疗，但血压 >= 150/90 mmHg
  • 需要全身治疗的持续或活动性感染
  • 症状性充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛
  • 心律失常
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
  • 治疗研究者认为会干扰研究依从性或会损害患者安全或研究终点的任何其他疾病或状况
• 患者在开始研究治疗前 2 年内不得患有其他原发性恶性肿瘤，但经充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞癌或其他非黑色素瘤皮肤癌、子宫颈原位癌或任何局部癌除外从研究者的角度来看被认为可以治愈的癌症
• 患者可能未接受任何其他研究药物 =< 注册后 14 天
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 的患者被排除在外
• 乙肝或丙肝病毒检测呈阳性提示急性或慢性感染者除外
• 根据研究调查员或内分泌学家认为，根据研究方案使用二甲双胍可能会对血糖控制或一般健康状况产生不利影响的已知糖尿病患者排除在外

• 患者不得有以下任何二甲双胍禁忌症：

  • 对二甲双胍或制剂的任何成分过敏
  • 任何原因引起的肾功能障碍或肌酐异常 (Cr < 2 ng/mL)
  • 急性或代谢性酸中毒