Niwolumab i chlorowodorek metforminy w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium III-IV, którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) w IV stopniu zaawansowania lub nieoperacyjny w III stopniu zaawansowania
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej dowolną liczbę i rodzaj schematów leczenia NSCLC (poza pacjentami w grupie A, którzy nie mogli otrzymywać inhibitorów PD-1/PD-L1)

• Ramię A: pacjenci muszą być wcześniej leczeni pojedynczymi inhibitorami PD-1/PD-L1, w tym między innymi durwalumabem, pembrolizumabem, atezolizumabem, niwolumabem i awelumabem

  • Ramię B: guz pacjenta musi być oporny na jeden z powyższych środków lub ulegać progresji
  • Oba przypadki definiuje się jako początkowo postępującą chorobę (PD) lub PD po CR, PR lub SD przy użyciu odpowiednio kryteriów RECIST

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie ze standardową wersją RECIST 1.1

  • UWAGA: tomografia komputerowa (CT) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) użyte do oceny mierzalnej choroby muszą zostać wykonane na 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Pacjenci muszą mieć odpowiednie funkcje nerek, szpiku kostnego i wątroby =< 14 dni rejestracji, jak określono poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/mcL; transfuzja i/lub czynnik wzrostu są dozwolone w dowolnym przedziale czasowym
• płytki krwi >= 50 000/mcl; transfuzja i/lub czynnik wzrostu są dozwolone w dowolnym przedziale czasowym
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce (GGN) (lub =< 3-krotność GGN w przypadku przerzutów do wątroby lub zespołu Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SPGT]) =< 2,5 x ULN w placówce (lub =< 5-krotność ULN w przypadku przerzutów do wątroby)
• Kreatynina =< 1,4 ng/ml dla kobiet; =< 1,5 ng/ml dla mężczyzn; pacjenci ze stężeniem kreatyniny =< 2,0 ng/ml mogą nadal kwalifikować się do badania, jeśli w opinii badacza korzyści z leczenia przewyższają ryzyko
• Stan sprawności pacjentów wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić =< 2
• Pacjenci muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody przed rejestracją do badania

• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) i mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji podczas leczenia i wyznaczonego okresu po zakończeniu leczenia

  • UWAGA: FOCBP to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
    • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy)
• FOCBP musi mieć negatywny wynik testu ciążowego =< 7 dni przed rejestracją na badanie

• Pacjenci ze stwierdzoną historią przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, jeśli choroba OUN była radiologicznie i neurologicznie stabilna przez co najmniej 6 tygodni przed rejestracją do badania i nie wymagają kortykosteroidów (w dowolnej dawce) do leczenia objawowego

  • UWAGA: Obrazowanie OUN jest wymagane tylko na początku badania u pacjentów ze stwierdzoną historią przerzutów do OUN
• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków doustnych

• Pacjenci, u których wiadomo, że są EGFR- lub ALK-dodatni, musieli wcześniej otrzymać terapię ukierunkowaną odpowiednio na EGFR lub ALK

  • UWAGA: w takich przypadkach należy przedstawić dokumentację statusu mutacji EGFR lub translokacji ALK, jeśli jest dostępna

Kryteria wyłączenia:

• Obie grupy: pacjenci nie powinni otrzymywać metforminy w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją

  • Ramię B: pacjenci, którzy otrzymywali metforminę podczas leczenia inhibitorami PD-1/PD-L1, nie kwalifikują się

• Pacjenci nie powinni byli otrzymywać wcześniej immunoterapii (wyjątek; ramię B); obejmują one między innymi interleukinę-2 i innych antagonistów immunologicznego punktu kontrolnego ukierunkowanych na CTLA-4, LAG-3, TIM-3, KIR itp. i/lub agonistów ukierunkowanych na OX40, ICOS, CD137 itp.

  • UWAGA: dozwolone jest wcześniejsze leczenie szczepionką przeciwnowotworową; dla ramienia B ekspozycja na pojedyncze inhibitory PD-1/PD-L1 jest dozwolona >= 14 dni od rejestracji

• Ramię B: pacjenci nie mogli być wcześniej poddani leczeniu skojarzonemu inhibitorami PD-1/PD-L1 i innym leczeniem ogólnoustrojowym

  • UWAGA: radioterapia i chirurgia nie liczą się jako leczenie skojarzone
• Pacjenci z nietolerancją inhibitorów PD-1/PD-L1 i/lub metforminy są wykluczeni

• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, która może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym przewlekłego i długotrwałego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych (zdefiniowanych jako stosowanie kortykosteroidów przez okres jednego miesiąca lub dłużej); obejmują one między innymi pacjentów z historią:

  • Choroba neurologiczna o podłożu immunologicznym
  • Stwardnienie rozsiane
  • Neuropatia autoimmunologiczna (demielinizacyjna).
  • Zespół Guillain-Barre
  • Myasthenia gravis
  • Układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
  • Choroby tkanki łącznej
  • twardzina skóry
  • Nieswoiste zapalenie jelit (IBD)
  • Crohna
  • Wrzodziejące zapalenie okrężnicy
  • Pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka w wywiadzie (TEN)
  • Zespół Stevensa-Johnsona

  • Zespół antyfosfolipidowy

    • UWAGA: osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zarejestrować

• Nie kwalifikują się pacjenci, których stan wymaga systemowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg dziennej dawki równoważnej prednizonowi) lub innymi lekami immunosupresyjnymi =< 14 dni przed rejestracją

  • UWAGA: steroidy wziewne i steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg dziennie równoważnych prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; dozwolona jest krótka (mniej niż 3 tygodnie) seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)

• Pacjenci cierpiący na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi na którąkolwiek z poniższych chorób, nie kwalifikują się:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - ciśnienie krwi >= 150/90 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego
  • Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Arytmia serca
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Wszelkie inne choroby lub stany, które według prowadzącego badacza mogłyby zakłócić zgodność badania lub zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania
• Pacjenci nie mogli mieć innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego lub innego nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy lub jakiegokolwiek miejscowego nowotwory, które z punktu widzenia badacza są uważane za wyleczone
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych leków eksperymentalnych =< 14 dni od rejestracji
• Wykluczeni są pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub rozpoznanym zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) w wywiadzie
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub C wskazującego na ostrą lub przewlekłą infekcję są wykluczeni
• Wykluczeni są pacjenci ze stwierdzoną cukrzycą, na których kontrolę glukozy lub ogólny stan zdrowia może mieć niekorzystny wpływ stosowanie metforminy zgodnie z protokołem badania, w ocenie badacza lub endokrynologa.

• Pacjenci nie mogą mieć żadnego z następujących przeciwwskazań do metforminy:

  • Nadwrażliwość na metforminę lub którykolwiek składnik preparatu
  • Dysfunkcja nerek lub nieprawidłowe stężenie kreatyniny (Cr < 2 ng/ml) z dowolnej przyczyny
  • Ostra lub metaboliczna kwasica