Nivolumab és metformin-hidroklorid a III-IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőrákos betegek kezelésében, amelyeket műtéttel nem lehet eltávolítani

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus IV. vagy nem reszekálható III. stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) kell rendelkezniük.
• A betegek tetszőleges számú és típusú előzetes kezelést kaphattak NSCLC-jükre (kivéve az A-karba tartozó betegeket, akik nem kaphattak PD-1/PD-L1-gátlókat)

• A kar: a betegeket korábban nem kezelték egyszeri PD-1/PD-L1 inhibitorokkal, beleértve, de nem kizárólagosan a durvalumabot, pembrolizumabot, atezolizumabot, nivolumabot és avelumabot.

  • B kar: a betegek daganatának vagy refrakternek kell lennie a fenti szerek valamelyikére, vagy előrehaladottnak kell lennie
  • Mindkét esetet kezdeti progresszív betegség (PD) vagy PD a CR, PR vagy SD után határozza meg a RECIST kritériumok alapján.

• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szabvány RECIST 1.1-es verziója szerint

  • MEGJEGYZÉS: a mérhető betegség értékelésére használt számítógépes tomográfiás (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotást (MRI) 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt kell elvégezni.
• A betegeknek megfelelő vese-, csontvelő- és májfunkciókkal kell rendelkezniük = < 14 nap a regisztrációtól az alábbiak szerint:
• Abszolút neutrofil >= 1000/mcL; transzfúzió és/vagy növekedési faktor bármely időkereten belül megengedett
• Vérlemezkék >= 50 000/mcl; transzfúzió és/vagy növekedési faktor bármely időkereten belül megengedett
• Összes bilirubin = a normál intézményi felső határának (ULN) < 1,5-szerese (vagy májmetasztázis vagy Gilbert-szindróma esetén =< 3-szorosa a normálérték felső határának)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SPGT]) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (vagy =<5-szöröse májmetasztázis esetén)
• kreatinin =< 1,4 ng/ml nőknél; =< 1,5 ng/ml férfiaknál; A < 2,0 ng/ml kreatininszintű betegek továbbra is alkalmasak lehetnek, ha a vizsgáló véleménye szerint a kezelés előnyei meghaladják a kockázatokat
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza =< 2
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot a vizsgálatra való regisztráció előtt

• A fogamzóképes nők (FOCBP) és a szexuálisan aktív férfiak kötelesek betartani a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a kezelés időtartama alatt és a kezelés utáni időszakban.

  • MEGJEGYZÉS: FOCBP bármely nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

    • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon
    • Az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja (és ezért több mint 12 hónapja nem volt természetes posztmenopauzában)
• A FOCBP-nek negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie =< 7 nappal a vizsgálatba való regisztráció előtt

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri (CNS) metasztázis szerepel, akkor jogosultak, ha a központi idegrendszeri betegség radiológiailag és neurológiailag stabil volt legalább 6 hétig a vizsgálati regisztráció előtt, és nincs szükségük (bármilyen dózisú) kortikoszteroidra a tüneti kezeléshez.

  • MEGJEGYZÉS: A központi idegrendszeri képalkotás csak a kiinduláskor szükséges olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében ismert központi idegrendszeri metasztázis szerepel
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére

• Azoknak a betegeknek, akikről ismert, hogy EGFR- vagy ALK-pozitívak, előzetesen EGFR- vagy ALK-célzott kezelésben kell részesülniük.

  • MEGJEGYZÉS: ilyen esetekben az EGFR mutációt vagy az ALK transzlokációs státuszt dokumentálni kell, ha rendelkezésre áll

Kizárási kritériumok:

• Mindkét kar: a betegek nem kaphattak metformint a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül

  • B kar: azok a betegek, akik metformint kaptak, miközben PD-1/PD-L1 inhibitorokat kaptak, nem alkalmasak

• A betegeknek nem szabad korábban immunterápiát kapniuk (kivétel; B kar); idetartoznak többek között az interleukin-2 és más immunellenőrzési pont antagonisták, amelyek a CTLA-4-et, LAG-3-at, TIM-3-at, KIR-t stb. célozzák és/vagy az OX40-et, ICOS-t, CD137-et stb. célzó agonisták

  • MEGJEGYZÉS: a korábbi rákvakcina-kezelések megengedettek; a B kar esetében az egyszeri PD-1/PD-L1 inhibitorokkal való expozíció a regisztrációtól számított 14 napon túl megengedett

• B kar: a betegek nem részesülhettek korábban PD-1/PD-L1 gátlókkal és más szisztémás kezeléssel kombinált kezelésben

  • MEGJEGYZÉS: a sugárterápia és a műtét nem számít kombinált kezelésnek
• A PD-1/PD-L1 gátlókra és/vagy metforminra intoleráns betegek kizárásra kerülnek.

• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, és amely befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a krónikus, elhúzódó szisztémás kortikoszteroidokat (egy hónapos vagy hosszabb kortikoszteroid-használatot jelent). ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan azokra a betegek, akiknek a kórtörténetében:

  • Immunrendszeri eredetű neurológiai betegség
  • Sclerosis multiplex
  • Autoimmun (demyelinizáló) neuropátia
  • Guillain-Barré szindróma
  • Myasthenia gravis
  • Szisztémás autoimmun betegség, például szisztémás lupus erythematosus (SLE)
  • Kötőszöveti betegségek
  • Szkleroderma
  • Gyulladásos bélbetegség (IBD)
  • Crohn
  • Colitis ulcerosa
  • Betegek, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN) szerepel
  • Stevens-Johnson szindróma

  • Anti-foszfolipid szindróma

    • MEGJEGYZÉS: vitiligóban, I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun állapotból adódó reziduális hypothyreosisban szenvedők, amelyek csak hormonpótlást igényelnek, pikkelysömör nem igényelnek szisztémás kezelést, vagy olyan állapotok jelentkezhetnek, amelyek külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújulnak.

• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel szisztémás kezelést igénylő állapotban szenvednek =< 14 nappal a regisztráció előtt

  • MEGJEGYZÉS: Az inhalációs szteroidok és a mellékvese-pótló szteroid dózisok > 10 mg napi prednizon ekvivalens megengedettek aktív autoimmun betegség hiányában; rövid (3 hétnél rövidebb) kortikoszteroid-kúra megelőzése (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére megengedett

• Nem jogosultak azokra a betegekre, akiknek kontrollálatlan egyidejű betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan az alábbiakat:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás - vérnyomás >= 150/90 Hgmm a gyógyszeres kezelés ellenére
  • Folyamatos vagy aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • Instabil angina pectoris
  • Szívritmus zavar
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
  • Bármilyen más betegség vagy állapot, amelyről a kezelő vizsgáló úgy érzi, hogy megzavarná a vizsgálati megfelelést, vagy veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a vizsgálat végpontjait
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 éven belül a betegeknek nem lehet más elsődleges rosszindulatú daganata, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát, laphámsejtes karcinómát vagy más nem melanomás bőrrákot, vagy in situ méhnyakrákot, vagy bármely helyi a vizsgáló szemszögéből gyógyítottnak tekintett rákos megbetegedések
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak más vizsgálati szert =< 14 nap a regisztrációtól számítva
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében ismert, hogy pozitív volt a humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS), kizárásra kerülnek.
• Azok a betegek, akiknél a hepatitis B vagy hepatitis C vírus pozitív tesztje akut vagy krónikus fertőzésre utal, kizárásra kerül.
• Kizárásra kerülnek azok az ismert cukorbetegek, akiknek vércukorszintjét vagy általános egészségi állapotát a metforminnak a vizsgálati protokoll szerint történő alkalmazása károsan befolyásolhatja, akár a vizsgálatot végző, akár az endokrinológus szerint.

• A betegeknek nem lehetnek az alábbi ellenjavallatok a metforminra vonatkozóan:

  • A metforminnal vagy a készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység
  • Bármilyen okból származó veseműködési zavar vagy kóros kreatininszint (Cr < 2 ng/ml)
  • Akut vagy metabolikus acidózis