Studie av CDK4/6-hämmaren Palbociclib (PD-0332991) i kombination med PI3K/mTOR-hämmaren Gedatolisib (PF-05212384) för patienter med avancerad skivepitel-lunga, bukspottkörtel, huvud- och nacketumörer och andra fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• För del I måste deltagarna ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och resistenta mot standardterapi eller för vilken ingen standardterapi är tillgänglig. För del II måste deltagarna ha histologiskt bekräftad avancerad skivepitelcancer, avancerad bukspottkörtelcancer, avancerad huvud- och halscancer (specifikt icke-orofarynx skivepitelcancer eller HPV-negativ orofarynx skivepitelcancer), eller någon tumör med misstänkt PI3K-väg beroende (antingen genom mutation eller av kända biologiska skäl, såsom endometriecancer. PI3K-beroende inkluderar närvaron av en PIK3CA-mutant hotspot-mutation, PIK3CA-kopiatalökning eller PTEN-förlust i det arkiverade eller färska tumörvävnadsprovet som identifierats i ett CLIA-certifierat laboratorium. Alla genetiska fynd måste granskas av studiens PI innan studiestart.)
• För del I krävs att deltagarna endast har evaluerbar sjukdom (sjukdom som är synlig i bildstudier men som inte uppfyller RECIST-kriterierna för mätbar sjukdom). För del II måste deltagarna ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som noggrant kan mätas i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som > 20 mm med konventionella tekniker eller som > 10 mm med spiral-CT-skanning. Se avsnitt 10 för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Deltagarna tillåts att ha valfritt antal tidigare terapier före registreringen
• Ålder ≥ 18 år. .
• ECOG-prestandastatus ≤ 2

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 gm/dL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell övre normalgräns (≤ 5,0 X institutionell övre normalgräns tillåten om levermetastaser förekommer)
  • Kreatinin inom 1,5x ULN institutionella gränser
  • Fasteglukos ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0 %
• Effekterna av palbociclib och Gedatolisib (PF-05212384) på ​​det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och 90 dagar efter avslutad studie.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från akuta effekter av någon tidigare behandling till baslinjen eller grad ≤1 förutom alopeci eller biverkningar som inte utgör en säkerhetsrisk enligt utredarens uppfattning.
• Deltagare kanske inte får några andra studiemedel samtidigt med studieläkemedlen.
• Deltagare med symtomatiska hjärnmetastaser som kräver aktiv behandling utesluts.
• Aktuell användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända starka CYP3A4-hämmare/inducerare, inklusive administrering av dem inom 7 dagar före den första dosen Gedatolisib (PF-05212384) eller palbocilib och under studiebehandling.
• QTc > 480 ms; historia av QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av QTc-förlängning, eller Torsade de Pointes.
• Patienter med diabetes i anamnesen.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiemedlen har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studiemedlen, bör amning avbrytas om modern behandlas.
• Individer med en historia av annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med tidigare maligniteter i anamnesen är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 2 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden.
• Aktiv och kliniskt signifikant bakteriell, svamp- eller virusinfektion inklusive hepatit B (HBV), hepatit C (HCV), känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
• Samtidig användning eller förväntat behov av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av UGT1A9 inklusive administrering inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Aktuell användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 och med smalt terapeutiskt index inklusive administrering inom 10 dagar före den första dosen Gedatolisib (PF-05212384) och under studiebehandlingen.
• Samtidig användning av örtpreparat inklusive sågpalmetto.
• Nuvarande användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.
• Samtidig användning av protonpumpshämmare (inklusive, men inte begränsat till, dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) med palbociclib är förbjuden.