A CDK4/6 gátló Palbociclib (PD-0332991) vizsgálata a PI3K/mTOR gedatolisib gátlóval (PF-05212384) kombinálva előrehaladott laphámsejtes tüdő-, hasnyálmirigy-, fej-nyak- és egyéb szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az I. részben a résztvevőknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és rezisztens a standard terápiára, vagy amelyre nem áll rendelkezésre standard terápia. A II. rész esetében a résztvevőknek szövettanilag igazolt előrehaladott laphámsejtes tüdőrákban, előrehaladott hasnyálmirigyrákban, előrehaladott fej-nyakrákban (különösen nem szájgarat laphámsejtes karcinómában vagy HPV-negatív oropharynx laphámsejtes karcinómában) vagy bármilyen PI3K-útvonal gyanújával rendelkező tumorral kell rendelkezniük. függőség (akár mutáció, akár ismert biológiai okok, például méhnyálkahártya rák miatt). A PI3K-függőség magában foglalja a PIK3CA-mutáns hotspot mutáció jelenlétét, a PIK3CA kópiaszám növekedését vagy a PTEN elvesztését a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban azonosított archív vagy friss tumorszövet mintában. A vizsgálati PI-nek minden genetikai leletet felül kell vizsgálnia a vizsgálatba való belépés előtt.)
• Az I. rész esetében a résztvevőknek csak értékelhető betegséggel kell rendelkezniük (olyan betegség, amely a képalkotó vizsgálatokon látható, de nem felel meg a mérhető betegség RECIST kritériumainak). A II. rész esetében a résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy olyan elváltozásként kell meghatározni, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérő, amelyet rögzíteni kell) hagyományos technikákkal > 20 mm-rel, vagy spirális CT-vizsgálattal > 10 mm-rel. Lásd a 10. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• A résztvevők a jelentkezés előtt tetszőleges számú előzetes terápiát vehetnek igénybe
• Életkor ≥ 18 év. .
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2

• A résztvevőknek normál szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5-szerese a normál normál felső határának (≤ 5,0-szerese a normál felső határának, ha májmetasztázisok jelennek meg)
  • A kreatinin az intézményi felső határérték 1,5-szeresén belül van
  • Éhgyomri glükóz ≤ 126 mg/dl (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0%
• A palbociklib és a gedatolisib (PF-05212384) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a kezelés abbahagyását követő 90 napon belül.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik 3 héten belül kemoterápiában vagy sugárkezelésben részesültek (nitrozourea vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt, vagy azok, akik nem gyógyultak meg semmilyen korábbi kezelés akut hatásaiból a kiindulási értékre vagy ≤1-es fokozatra, kivéve az alopeciát vagy a mellékhatásokat, amelyek nem jelentenek a vizsgáló véleménye szerint biztonsági kockázatot jelent.
• A résztvevők nem kaphatnak más vizsgálati szert a vizsgált gyógyszerekkel egyidejűleg.
• Az aktív kezelést igénylő, tüneti agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket kizárják.
• Az ismerten erős CYP3A4 gátlók/induktorok, élelmiszerek vagy gyógyszerek jelenlegi felhasználása vagy várható igénye, beleértve az első Gedatolisib (PF-05212384) vagy palbocilib dózist megelőző 7 napon belüli beadásukat és a vizsgálati kezelés alatt.
• QTc > 480 msec; QT-szindróma, Brugada-szindróma vagy ismert QTc-megnyúlás, vagy Torsade de Pointes.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében cukorbetegség szerepel.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból, mert a vizsgált szerek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anyának a vizsgálati szerekkel való kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát kezelik.
• Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében egyéb rosszindulatú daganatok szerepelnek, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganatok szerepeltek, jogosultak arra, hogy legalább 2 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának. A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték: méhnyakrák in situ és bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrák.
• Aktív és klinikailag jelentős bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzés, beleértve a hepatitisz B-t (HBV), a hepatitis C-t (HCV), az ismert humán immunhiány vírust (HIV) vagy a szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) kapcsolatos betegséget.
• Főleg UGT1A9 által metabolizált gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy várható igénye, beleértve a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belüli beadásukat.
• A CYP2D6 által metabolizált, szűk terápiás indexű élelmiszerek vagy gyógyszerek jelenlegi felhasználása vagy várható igénye, beleértve a Gedatolisib (PF-05212384) első adagját megelőző 10 napon belüli beadásukat és a vizsgálati kezelés alatt.
• Gyógynövénykészítmények egyidejű használata, beleértve a fűrészpálmát.
• A QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek jelenlegi alkalmazása.
• Protonpumpa-gátlók (beleértve, de nem kizárólagosan a dexlansoprazolt, ezomeprazolt, lansoprazolt, omeprazolt, pantoprazolt, rabeprazolt) és a palbociklibot egyidejűleg tilos alkalmazni.