Исследование ингибитора CDK4/6 палбоциклиба (PD-0332991) в комбинации с ингибитором PI3K/mTOR гедатолисибом (PF-05212384) у пациентов с распространенными плоскоклеточными опухолями легких, поджелудочной железы, головы и шеи и другими солидными опухолями

Критерии включения:

• Для части I участники должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и устойчивым к стандартной терапии или для которого стандартная терапия недоступна. Для части II участники должны иметь гистологически подтвержденный распространенный плоскоклеточный рак легкого, распространенный рак поджелудочной железы, распространенный рак головы и шеи (в частности, плоскоклеточный рак, не относящийся к ротоглотке, или ВПЧ-отрицательный плоскоклеточный рак ротоглотки) или любую опухоль с подозрением на PI3K-путь. зависимости (либо в результате мутации, либо по известной биологической причине, такой как рак эндометрия. Зависимость от PI3K включает наличие мутации PIK3CA-мутантной точки, увеличение числа копий PIK3CA или потерю PTEN в архивном или свежем образце опухолевой ткани, выявленном в лаборатории, сертифицированной CLIA. Все генетические данные должны быть проверены PI исследования до включения в исследование.)
• Для Части I участники должны иметь только поддающееся оценке заболевание (заболевание, которое видно при визуализирующих исследованиях, но не соответствует критериям RECIST для поддающегося измерению заболевания). Для части II участники должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как > 20 мм с помощью обычных методов или как > 10 мм с помощью спиральной КТ. См. раздел 10 для оценки измеримого заболевания.
• Участникам разрешается пройти любое количество предшествующих терапий до регистрации.
• Возраст ≥ 18 лет. .
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X верхний предел нормы для учреждения (≤ 5,0 X верхний предел нормы для учреждения при наличии метастазов в печени)
  • Креатинин в 1,5 раза выше установленного предела ВГН
  • Глюкоза натощак ≤ 126 мг/дл (7,0 ммоль/л)
  • HbA1c ≤ 7,0%
• Влияние палбоциклиба и гедатолисиба (PF-05212384) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и через 90 дней после его прекращения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от острых эффектов любой предшествующей терапии до исходного уровня или степени ≤1, за исключением алопеции или НЯ, не составляющих угроза безопасности, по мнению следователя.
• Участники не могут получать какие-либо другие исследуемые препараты одновременно с исследуемыми препаратами.
• Исключаются участники с симптоматическими метастазами в головной мозг, требующие активного лечения.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в продуктах питания или лекарствах, которые являются сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, включая их прием в течение 7 дней до первой дозы гедатолисиба (PF-05212384) или палбоцилиба и во время исследуемого лечения.
• QTc > 480 мс; История синдрома QT, синдрома Бругада или известной истории удлинения интервала QTc или Torsade de Pointes.
• Пациенты с диабетом в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение.
• Лица с историей других злокачественных новообразований не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с анамнезом злокачественных новообразований в анамнезе имеют право на участие, если они были здоровы в течение как минимум 2 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая гепатит В (ВГВ), гепатит С (ВГС), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Одновременное использование или предполагаемая потребность в лекарствах, которые в основном метаболизируются UGT1A9, включая их введение в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в продуктах питания или лекарствах, которые метаболизируются CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс, включая их прием в течение 10 дней до первой дозы гедатолисиба (PF-05212384) и во время исследуемого лечения.
• Одновременный прием растительных препаратов, включая пальметто.
• Текущее использование препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
• Одновременное применение ингибиторов протонной помпы (включая, помимо прочего, декслансопразол, эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол) с палбоциклибом запрещено.