Estudio del inhibidor de CDK4/6 palbociclib (PD-0332991) en combinación con el inhibidor de PI3K/mTOR gedatolisib (PF-05212384) para pacientes con tumores avanzados de células escamosas de pulmón, páncreas, cabeza y cuello y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Para la Parte I, los participantes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y resistente a la terapia estándar o para la cual no haya una terapia estándar disponible. Para la Parte II, los participantes deben tener cáncer de pulmón de células escamosas avanzado, cáncer de páncreas avanzado, cáncer de cabeza y cuello avanzado confirmado histológicamente (específicamente carcinoma de células escamosas que no sea de orofaringe o carcinoma de células escamosas de orofaringe negativo para VPH), o cualquier tumor con sospecha de vía PI3K. dependencia (ya sea por mutación o por una razón biológica conocida, como el cáncer de endometrio). La dependencia de PI3K incluye la presencia de una mutación de punto de acceso mutante de PIK3CA, aumento del número de copias de PIK3CA o pérdida de PTEN en la muestra de tejido tumoral fresca o de archivo identificada en un laboratorio certificado por CLIA. Todos los hallazgos genéticos deben ser revisados ​​por el IP del estudio antes de ingresar al estudio).
• Para la Parte I, los participantes deben tener solo una enfermedad evaluable (enfermedad que es visible en estudios de imágenes pero que no cumple con los criterios RECIST para enfermedad medible). Para la Parte II, los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como > 20 mm con técnicas convencionales o como > 10 mm con tomografía computarizada en espiral. Consulte la sección 10 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los participantes pueden tener cualquier cantidad de terapias previas antes de la inscripción.
• Edad ≥ 18 años. .
• Estado funcional ECOG ≤ 2

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad (≤ 5,0 X límite superior institucional de la normalidad permitido si hay metástasis hepáticas)
  • Creatinina dentro de 1.5x los límites institucionales ULN
  • Glucosa en ayunas ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0 %
• Se desconocen los efectos de palbociclib y gedatolisib (PF-05212384) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 90 días después de la interrupción.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los efectos agudos de cualquier terapia previa al inicio o Grado ≤1 excepto Alopecia o EA que no constituyen un riesgo de seguridad en la opinión del investigador.
• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente del estudio al mismo tiempo que los medicamentos del estudio.
• Se excluyen los participantes con metástasis cerebrales sintomáticas que requieren tratamiento activo.
• Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que son inhibidores/inductores potentes de CYP3A4, incluida su administración dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de gedatolisib (PF-05212384) o palbocilib y durante el tratamiento del estudio.
• QTc > 480 mseg; antecedentes de síndrome QT, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación QTc o Torsade de Pointes.
• Pacientes con antecedentes de diabetes.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si se trata a la madre.
• Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de neoplasias malignas previas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 2 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluida la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC), el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Uso simultáneo o necesidad anticipada de medicamentos que son metabolizados principalmente por UGT1A9, incluida su administración dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que son metabolizados por CYP2D6 y de índice terapéutico estrecho, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de Gedatolisib (PF-05212384) y durante el tratamiento del estudio.
• Uso concurrente de preparaciones a base de hierbas, incluida la palma enana americana.
• Uso actual de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT.
• Está prohibido el uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones (incluidos, entre otros, dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) con palbociclib.