Studie van de CDK4/6-remmer Palbociclib (PD-0332991) in combinatie met de PI3K/mTOR-remmer Gedatolisib (PF-05212384) voor patiënten met gevorderde plaveiselcellong-, pancreas-, hoofd-hals- en andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Voor deel I moeten deelnemers een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of niet operatief is en resistent is tegen standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is. Voor Deel II moeten deelnemers histologisch bevestigde gevorderde plaveiselcel-longkanker, gevorderde alvleesklierkanker, gevorderde hoofd-halskanker (met name niet-orofarynx plaveiselcelcarcinoom of HPV-negatief orofarynx plaveiselcelcarcinoom), of een tumor met vermoedelijke PI3K-pathway hebben afhankelijkheid (hetzij door mutatie of door een bekende biologische grondgedachte, zoals endometriumkanker. PI3K-afhankelijkheid omvat de aanwezigheid van een PIK3CA-mutante hotspot-mutatie, toename van het PIK3CA-kopienummer of PTEN-verlies in het gearchiveerde of verse tumorweefselmonster geïdentificeerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Alle genetische bevindingen moeten worden beoordeeld door de PI van het onderzoek, voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.)
• Voor deel I moeten deelnemers alleen evalueerbare ziekte hebben (ziekte die zichtbaar is op beeldvormingsonderzoeken maar niet voldoet aan de RECIST-criteria voor meetbare ziekte). Voor deel II moeten deelnemers een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als > 20 mm met conventionele technieken of als > 10 mm met spiraal CT-scan. Zie rubriek 10 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers mogen voorafgaand aan de inschrijving een willekeurig aantal eerdere therapieën ondergaan
• Leeftijd ≥ 18 jaar. .
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (≤ 5,0 x institutionele bovengrens van normaal toegestaan ​​als levermetastasen aanwezig zijn)
  • Creatinine binnen 1,5x de ULN-instellingslimieten
  • Nuchtere glucose ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0%
• De effecten van palbociclib en Gedatolisib (PF-05212384) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 90 dagen na stopzetting.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosoureum of mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of degenen die niet zijn hersteld van acute effecten van een eerdere therapie tot baseline of graad ≤1 behalve voor alopecia of AE's die geen naar het oordeel van de onderzoeker een veiligheidsrisico.
• Het is mogelijk dat deelnemers niet gelijktijdig met de onderzoeksgeneesmiddelen andere studiemiddelen krijgen.
• Deelnemers met symptomatische hersenmetastasen waarvoor actieve behandeling nodig is, worden uitgesloten.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan voedsel of medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers/-inductoren zijn, inclusief hun toediening binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Gedatolisib (PF-05212384) of palbocilib en tijdens de studiebehandeling.
• QTc > 480 msec; voorgeschiedenis van QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de studiemiddelen mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld.
• Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 2 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Actieve en klinisch significante bacteriële, schimmel- of virale infectie waaronder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte.
• Gelijktijdig gebruik of verwachte behoefte aan medicijnen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door UGT1A9, inclusief toediening binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan voedsel of medicijnen die worden gemetaboliseerd door CYP2D6, en met een smalle therapeutische index, inclusief toediening binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Gedatolisib (PF-05212384) en tijdens de studiebehandeling.
• Gelijktijdig gebruik van kruidenpreparaten, waaronder zaagpalmetto.
• Huidig ​​​​gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
• Gelijktijdig gebruik van protonpompremmers (waaronder, maar niet beperkt tot, dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) met palbociclib is verboden.