Étude de l'inhibiteur CDK4/6 palbociclib (PD-0332991) en association avec l'inhibiteur PI3K/mTOR gédatolisib (PF-05212384) pour les patients atteints de tumeurs malpighiennes avancées du poumon, du pancréas, de la tête et du cou et d'autres tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Pour la partie I, les participants doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et résistante au traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible. Pour la partie II, les participants doivent avoir un cancer du poumon à cellules squameuses avancé histologiquement confirmé, un cancer du pancréas avancé, un cancer avancé de la tête et du cou (en particulier un carcinome épidermoïde non oropharynx ou un carcinome épidermoïde de l'oropharynx HPV négatif), ou toute tumeur suspectée PI3K-pathway dépendance (soit par mutation, soit par une logique biologique connue, comme le cancer de l'endomètre. La dépendance à PI3K inclut la présence d'une mutation hotspot mutante PIK3CA, d'un gain de nombre de copies PIK3CA ou d'une perte de PTEN dans l'échantillon de tissu tumoral frais ou d'archive identifié dans un laboratoire certifié CLIA. Tous les résultats génétiques doivent être examinés par le PI de l'étude, avant l'entrée dans l'étude.)
• Pour la partie I, les participants ne doivent avoir qu'une maladie évaluable (maladie visible sur les études d'imagerie mais ne répondant pas aux critères RECIST pour une maladie mesurable). Pour la partie II, les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec un scanner spiralé. Voir la section 10 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants sont autorisés à avoir un certain nombre de thérapies antérieures avant l'inscription
• Âge ≥ 18 ans. .
• Statut de performance ECOG ≤ 2

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale (≤ 5,0 X la limite supérieure institutionnelle de la normale autorisée si des métastases hépatiques sont présentes)
  • Créatinine dans les 1,5 x les limites institutionnelles de la LSN
  • Glycémie à jeun ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0 %
• Les effets du palbociclib et du gédatolisib (PF-05212384) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 90 jours après l'arrêt.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui ont subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des effets aigus d'un traitement antérieur jusqu'au départ ou au grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie ou des EI ne constituant pas un risque pour la sécurité de l'avis de l'investigateur.
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents de l'étude en même temps que les médicaments de l'étude.
• Les participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques nécessitant un traitement actif sont exclus.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments qui sont des inhibiteurs/inducteurs puissants connus du CYP3A4, y compris leur administration dans les 7 jours précédant la première dose de Gedatolisib (PF-05212384) ou de palbocilib et pendant le traitement de l'étude.
• QTc > 480 ms ; antécédents de syndrome QT, de syndrome de Brugada ou d'antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes.
• Patients ayant des antécédents de diabète.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée.
• Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents de tumeurs malignes antérieures sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 2 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Utilisation simultanée ou besoin anticipé de médicaments principalement métabolisés par l'UGT1A9, y compris leur administration dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments métabolisés par le CYP2D6 et à index thérapeutique étroit, y compris leur administration dans les 10 jours précédant la première dose de Gedatolisib (PF-05212384) et pendant le traitement à l'étude.
• Utilisation simultanée de préparations à base de plantes, y compris le palmier nain.
• Utilisation actuelle de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (y compris, mais sans s'y limiter, le dexlansoprazole, l'ésoméprazole, le lansoprazole, l'oméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole) avec le palbociclib est interdite.