Undersøgelse af CDK4/6-hæmmeren Palbociclib (PD-0332991) i kombination med PI3K/mTOR-hæmmeren Gedatolisib (PF-05212384) til patienter med avanceret planocellulær lunge, bugspytkirtel, hoved og hals og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

• For del I skal deltagerne have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel og resistent over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke er nogen standardterapi tilgængelig. For del II skal deltagerne have histologisk bekræftet fremskreden planocellulær lungekræft, fremskreden bugspytkirtelcancer, fremskreden hoved- og halscancer (specifikt ikke-oropharynx planocellulært karcinom eller HPV-negativt oropharynx planocellulært karcinom) eller enhver tumor med mistanke om PI3K-vej afhængighed (enten ved mutation eller af kendt biologisk begrundelse, såsom endometriecancer. PI3K-afhængighed omfatter tilstedeværelsen af ​​en PIK3CA-mutant hotspot-mutation, PIK3CA-kopitalforøgelse eller PTEN-tab i den arkiv- eller friske tumorvævsprøve identificeret i et CLIA-certificeret laboratorium. Alle genetiske fund skal gennemgås af undersøgelsens PI, før studiestart.)
• For del I skal deltagerne kun have evaluerbar sygdom (sygdom, der er synlig på billeddiagnostiske undersøgelser, men som ikke opfylder RECIST-kriterierne for målbar sygdom). For del II skal deltagerne have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som > 20 mm med konventionelle teknikker eller som > 10 mm med spiral CT-scanning. Se afsnit 10 for vurdering af målbar sygdom.
• Deltagerne har tilladelse til at have et hvilket som helst antal tidligere terapier før tilmelding
• Alder ≥ 18 år. .
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse (≤ 5,0 X institutionel øvre normalgrænse tilladt, hvis levermetastaser er til stede)
  • Kreatinin inden for 1,5x ULN institutionelle grænser
  • Fastende glukose ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0 %
• Virkningerne af palbociclib og Gedatolisib (PF-05212384) på ​​det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og 90 dage efter seponering.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over akutte virkninger af nogen tidligere terapi til baseline eller grad ≤1 bortset fra alopeci eller AE'er, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko efter efterforskerens opfattelse.
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler samtidig med undersøgelseslægemidlerne.
• Deltagere med symptomgivende hjernemetastaser, der kræver aktiv behandling, udelukkes.
• Nuværende brug eller forventet behov for mad eller medicin, der er kendte stærke CYP3A4-hæmmere/inducere, inklusive deres administration inden for 7 dage før den første Gedatolisib (PF-05212384) eller palbocilib-dosis og under undersøgelsesbehandling.
• QTc > 480 msek; historie med QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes.
• Patienter med en historie med diabetes.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidlerne har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelsesmidlerne, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles.
• Personer med en historie med anden malignitet er udelukket, bortset fra følgende omstændigheder. Personer med en anamnese med tidligere maligniteter er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 2 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
• Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom.
• Samtidig brug eller forventet behov for medicin, der hovedsageligt metaboliseres af UGT1A9, inklusive deres administration inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Nuværende brug eller forventet behov for mad eller medicin, der metaboliseres af CYP2D6 og med et snævert terapeutisk indeks, inklusive deres administration inden for 10 dage før den første Gedatolisib (PF-05212384) dosis og under undersøgelsesbehandling.
• Samtidig brug af urtepræparater inklusive savpalme.
• Nuværende brug af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet.
• Samtidig brug af protonpumpehæmmere (herunder, men ikke begrænset til, dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) og palbociclib er forbudt.