Studio dell'inibitore CDK4/6 Palbociclib (PD-0332991) in combinazione con l'inibitore PI3K/mTOR Gedatolisib (PF-05212384) per pazienti con tumori a cellule squamose avanzate del polmone, del pancreas, della testa e del collo e altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Per la Parte I, i partecipanti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente metastatico o non resecabile e resistente alla terapia standard o per il quale non è disponibile alcuna terapia standard. Per la Parte II, i partecipanti devono avere carcinoma polmonare a cellule squamose avanzato istologicamente confermato, carcinoma pancreatico avanzato, carcinoma avanzato della testa e del collo (in particolare carcinoma a cellule squamose non orofaringeo o carcinoma a cellule squamose orofaringe HPV-negativo) o qualsiasi tumore con sospetto percorso PI3K dipendenza (o per mutazione o per razionale biologico noto, come il cancro dell'endometrio. La dipendenza da PI3K include la presenza di una mutazione hotspot mutante PIK3CA, l'aumento del numero di copie PIK3CA o la perdita di PTEN nel campione di tessuto tumorale archiviato o fresco identificato in un laboratorio certificato CLIA. Tutti i risultati genetici devono essere rivisti dal PI dello studio, prima dell'ingresso nello studio.)
• Per la Parte I, i partecipanti devono avere solo una malattia valutabile (malattia visibile negli studi di imaging ma che non soddisfa i criteri RECIST per malattia misurabile). Per la Parte II, i partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) > 20 mm con tecniche convenzionali o > 10 mm con scansione TC spirale. Vedere la sezione 10 per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti possono sottoporsi a qualsiasi numero di terapie precedenti prima dell'iscrizione
• Età ≥ 18 anni. .
• Performance status ECOG ≤ 2

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Emoglobina ≥9,0 gm/dL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale (≤ 5,0 X limite superiore istituzionale del normale consentito se sono presenti metastasi epatiche)
  • Creatinina entro 1,5 volte i limiti istituzionali ULN
  • Glicemia a digiuno ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0%
• Gli effetti di palbociclib e Gedatolisib (PF-05212384) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 90 giorni dopo l'interruzione.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi dagli effetti acuti di qualsiasi terapia precedente al basale o al grado ≤1 ad eccezione di alopecia o eventi avversi che non costituiscono un rischio per la sicurezza secondo il parere dello sperimentatore.
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti dello studio in concomitanza con i farmaci dello studio.
• Sono esclusi i partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono un trattamento attivo.
• Uso attuale o necessità prevista di cibo o farmaci che sono noti potenti inibitori/induttori del CYP3A4, inclusa la loro somministrazione entro 7 giorni prima della prima dose di Gedatolisib (PF-05212384) o palbocilib e durante il trattamento in studio.
• QTc > 480 ms; storia di sindrome del QT, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta.
• Pazienti con una storia di diabete.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti dello studio hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento.
• Gli individui con una storia di altri tumori maligni non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di precedenti tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 2 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, inclusa l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Uso concomitante o necessità anticipata di farmaci che sono principalmente metabolizzati da UGT1A9 inclusa la loro somministrazione entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Uso attuale o necessità prevista di cibo o farmaci metabolizzati dal CYP2D6 e con indice terapeutico ristretto, inclusa la loro somministrazione entro 10 giorni prima della prima dose di Gedatolisib (PF-05212384) e durante il trattamento in studio.
• Uso concomitante di preparazioni erboristiche incluso saw palmetto.
• Uso corrente di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.
• È vietato l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica (inclusi, ma non limitati a, dexlansoprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo) con palbociclib.