Studie av CDK4/6-hemmeren Palbociclib (PD-0332991) i kombinasjon med PI3K/mTOR-hemmeren Gedatolisib (PF-05212384) for pasienter med avansert plateepitel-lunge, bukspyttkjertel, hode og nakke og andre solide svulster

Inklusjonskriterier:

• For del I må deltakerne ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og resistent mot standardbehandling eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for. For del II må deltakerne ha histologisk bekreftet avansert plateepitelkreft, avansert kreft i bukspyttkjertelen, avansert hode- og nakkekreft (spesifikt ikke-orofarynx plateepitelkarsinom eller HPV-negativt orofarynx plateepitelkarsinom), eller enhver svulst med mistenkt PI3K-bane avhengighet (enten ved mutasjon eller av kjent biologisk begrunnelse, for eksempel endometriekreft. PI3K-avhengighet inkluderer tilstedeværelsen av en PIK3CA-mutant hotspot-mutasjon, PIK3CA-kopinummerøkning eller PTEN-tap i den arkiverte eller ferske tumorvevsprøven identifisert i et CLIA-sertifisert laboratorium. Alle genetiske funn må gjennomgås av studiens PI før studiestart.)
• For del I kreves det at deltakerne kun har evaluerbar sykdom (sykdom som er synlig på bildestudier, men som ikke oppfyller RECIST-kriteriene for målbar sykdom). For del II må deltakerne ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som > 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som > 10 mm med spiral CT-skanning. Se avsnitt 10 for vurdering av målbar sykdom.
• Deltakere har lov til å ha et hvilket som helst antall tidligere terapier før påmelding
• Alder ≥ 18 år. .
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre normalgrense (≤ 5,0 X institusjonell øvre normalgrense tillatt hvis levermetastaser er tilstede)
  • Kreatinin innenfor 1,5x ULN institusjonelle grenser
  • Fastende glukose ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0 %
• Effekten av palbociclib og Gedatolisib (PF-05212384) på ​​det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og 90 dager etter seponering.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter akutte effekter av noen tidligere behandling til baseline eller grad ≤1 bortsett fra alopecia eller AE som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko etter etterforskerens oppfatning.
• Det kan hende at deltakerne ikke mottar andre studiemidler samtidig med studiemedikamentene.
• Deltakere med symptomatiske hjernemetastaser som krever aktiv behandling ekskluderes.
• Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller medisiner som er kjente sterke CYP3A4-hemmere/induktorer, inkludert administrering innen 7 dager før den første dosen Gedatolisib (PF-05212384) eller palbocilib og under studiebehandling.
• QTc > 480 msek; historie med QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med QTc-forlengelse, eller Torsade de Pointes.
• Pasienter med en historie med diabetes.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidlene har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidlene, bør amming avbrytes hvis mor behandles.
• Personer med en historie med annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter. Personer med en historie med tidligere maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 2 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Aktiv og klinisk signifikant bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon inkludert hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom.
• Samtidig bruk eller forventet behov for medisiner som hovedsakelig metaboliseres av UGT1A9, inkludert administrering innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller medisiner som metaboliseres av CYP2D6, og med smal terapeutisk indeks inkludert administrering innen 10 dager før den første dosen Gedatolisib (PF-05212384) og under studiebehandling.
• Samtidig bruk av urtepreparater inkludert sagpalme.
• Nåværende bruk av legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet.
• Samtidig bruk av protonpumpehemmere (inkludert, men ikke begrenset til, dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) med palbociclib er forbudt.