Estudo do Inibidor CDK4/6 Palbociclib (PD-0332991) em Combinação com o Inibidor PI3K/mTOR Gedatolisib (PF-05212384) para Pacientes com Pulmão de Células Escamosas Avançado, Pancreático, Cabeça e Pescoço e Outros Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

• Para a Parte I, os participantes devem ter uma malignidade confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável e resistente à terapia padrão ou para a qual nenhuma terapia padrão esteja disponível. Para a Parte II, os participantes devem ter câncer de pulmão de células escamosas avançado histologicamente confirmado, câncer de pâncreas avançado, câncer de cabeça e pescoço avançado (especificamente carcinoma de células escamosas não da orofaringe ou carcinoma de células escamosas da orofaringe negativo para HPV) ou qualquer tumor com suspeita de via PI3K dependência (seja por mutação ou por razão biológica conhecida, como câncer de endométrio. A dependência de PI3K inclui a presença de uma mutação hotspot do mutante PIK3CA, ganho de número de cópias de PIK3CA ou perda de PTEN no arquivo ou espécime de tecido tumoral fresco identificado em um laboratório certificado pela CLIA. Todos os achados genéticos devem ser revisados ​​pelo PI do estudo, antes da entrada no estudo.)
• Para a Parte I, os participantes devem ter apenas doença avaliável (doença que é visível em estudos de imagem, mas não atende aos critérios RECIST para doença mensurável). Para a Parte II, os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 20 mm com técnicas convencionais ou > 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Consulte a seção 10 para a avaliação da doença mensurável.
• Os participantes podem ter qualquer número de terapias anteriores antes da inscrição
• Idade ≥ 18 anos. .
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Hemoglobina ≥9,0 gm/dL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal (≤ 5,0 X limite superior institucional do normal permitido se houver metástases hepáticas)
  • Creatinina dentro de 1,5x os limites institucionais LSN
  • Glicose em jejum ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0%
• Os efeitos de palbociclib e Gedatolisib (PF-05212384) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 90 dias após a descontinuação.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de efeitos agudos de qualquer terapia anterior à linha de base ou Grau ≤1, exceto para Alopecia ou EAs não constituindo um risco de segurança na opinião do investigador.
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente do estudo concomitantemente com os medicamentos do estudo.
• Os participantes com metástases cerebrais sintomáticas que requerem tratamento ativo são excluídos.
• Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos que são fortes inibidores/indutores do CYP3A4, incluindo sua administração dentro de 7 dias antes da primeira dose de Gedatolisibe (PF-05212384) ou palbocilib e durante o tratamento do estudo.
• QTc > 480 mseg; história de síndrome do QT, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes.
• Pacientes com histórico de diabetes.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada.
• Indivíduos com histórico de outras malignidades são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de malignidades anteriores são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 2 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Uso concomitante ou necessidade antecipada de medicamentos que são principalmente metabolizados por UGT1A9, incluindo sua administração dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos que são metabolizados pelo CYP2D6 e de índice terapêutico estreito, incluindo sua administração dentro de 10 dias antes da primeira dose de Gedatolisibe (PF-05212384) e durante o tratamento do estudo.
• Uso concomitante de preparações à base de plantas, incluindo saw palmetto.
• Uso atual de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
• O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons (incluindo, mas não limitado a, dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) com palbociclibe é proibido.